ED Mathématiques et Informatique
FONCTIONS L P-ADIQUES DE RANKIN-SELBERG AUX POINTS SEMISTABLES
par Martin FRANCQUEVILLE (IMB - Institut de Mathématiques de Bordeaux)
Cette soutenance a lieu à 15h30 - Salle des conférence Institut de Mathématiques de Bordeaux Université de Bordeaux 351, cours de la Libération - F 33 405 TALENCE
devant le jury composé de
- Denis BENOIS - Professeur - Université de Bordeaux - Directeur de these
- Kâzim BüYüKBODUK - Associate Professor - University College Dublin - Rapporteur
- Mladen DIMITROV - Professeur - Université de Lille - Rapporteur
- Filippo NUCCIO - Maître de conférences - Université Jean Monnet - Examinateur
A un couple de formes modulaires, on peut associer une fonction L complexe. Pour étudier cette fonction L complexe, on peut construire une fonction L p-adique interpolant les valeurs de la fonction L complexe, à un facteur près. Il peut cependant arriver que ce facteur s'annule. Dans ce cas, la fonction L p-adique s'annule, et on perd l'information sur la valeur de la fonction L complexe : c'est le phénomène des zéros triviaux. Conjecturalement, il devrait être possible de retrouver l'information sur la valeur de la fonction L complexe en considérant la dérivée cyclotomique de la fonction L p-adique. Dans cette thèse, on se placera dans le cas où une forme modulaire est semistable, tandis que l'autre est cristalline. On donnera la formule d'interpolation entre la fonction L complexe et la fonction L p-adique, et on mettra en évidence les conditions pour qu'un zéro trivial apparaisse. Enfin, on montrera une formule donnant la dérivée cyclotomique de la fonction L p-adique en fonction de l'invariant $mathcal{L}$ et de la fonction L complexe.
ED Sciences de la Vie et de la Santé
Impact des cellules myéloïdes immunosuppressives dans l'induction de cellules souches cancéreuses.
par Thomas BOYER (Immunologie Conceptuelle, Expérimentale et Translationnelle)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - Amphithéâtre BBS Bâtiment Bordeaux Biologie Santé (BBS) 2 Rue Dr Hoffmann Martinot, 33000 Bordeaux
devant le jury composé de
- Charlotte DOMBLIDES - Maîtresse de conférences - praticienne hospitalière - Université de Bordeaux - Directeur de these
- Florent GINHOUX - Directeur de recherche - Institut Gustave Roussy - Rapporteur
- Julie PANNEQUIN - Directrice de recherche - Université de Montpellier - Rapporteur
- Maha AYYOUB - Professeure des universités - Université de Toulouse - Examinateur
- Macha NIKOLSKI - Directrice de recherche - Université de Bordeaux - Examinateur
- Fabrice LALLOUÉ - Professeur des universités - Université de Limoges - Examinateur
- Frédéric SALTEL - Directeur de recherche - Université de Bordeaux - Examinateur
Le microenvironnement tumoral est fortement influencé par les cellules myéloïdes, dont les macrophages, les neutrophiles et les monocytes sont des représentants majeurs. Les recherches des dernières décennies ont montré que presque toutes les tumeurs sont infiltrées par des cellules myéloïdes, rendant impossible l'existence de tumeurs "froides" en ce qui concerne ces cellules. De plus, les résultats de nombreuses études cliniques se focalisant sur le compartiment immunitaire myéloïde montrent clairement que ces cellules sont presque universellement associées avec un pronostique clinique négatif chez les patients, motivant une meilleure compréhension de leur biologie et les efforts pour les cibler. Cependant, une question centrale a longtemps été de comprendre ce qui détermine les fonctions de ces cellules dans le cancer. Au cours de la myélopoïèse d'urgence, l'activation pathologique des progéniteurs myéloïdes donne naissance aux cellules suppressives dérivées des myéloïdes (MDSC), une appellation rassemblant un ensemble de cellules immatures ayant une propriété commune : l'immunosuppression. En effet, les MDSC jouent un rôle crucial dans la régulation des réponses immunitaires antitumorale mais favorisent également la progression tumorale par des mécanismes non immunologiques, tels que l'influence sur l'angiogenèse et la matrice extracellulaire, la résistance aux thérapies et la préparation de la niche pré-métastatique. La préparation de la niche pré-métastatique est un élément essentiel à l'apparition de métastases à distance de la tumeur primaire, la cause principale de décès liés au cancer. Ces métastases sont initiées par une sous-population de cellules tumorales ayant des propriétés souches : les cellules souches cancéreuses (CSC). Ces cellules, aussi appelées cellules initiatrices de tumeurs (TIC), constituent une sous-population mineur au sein de la tumeur et se caractérisent par des propriétés intrinsèques distinctes telles que leur potentiel d'auto-renouvèlement, la division asymétrique et leur capacité à induire une nouvelle tumeur hétérogène. D'une grande plasticité, les CSC transitionnent d'un état cellulaire à l'autre au travers de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) ou son homologue, la transition mésenchymale-épithéliale (MET). De ce fait, une meilleure compréhension et des stratégies de traitement spécifiques aux CSC pourraient transformer la prise en charge clinique et améliorer significativement les taux de survie des patients. La complexité du microenvironnement tumoral, reflété par la présence de nombreux acteurs et de leurs interactions, exerce une forte pression sélective sur les cellules cancéreuses et fournit un environnement propice à la croissance des CSC. De plus, l'implication clinique associée aux problématiques des MDSC et des CSC dirige l'émergence d'études sur leurs interactions réciproques, mais les limitations de détection de ces deux acteurs rendent l'évaluation et la compréhension des mécanismes d'interaction diffuses et incomplètes. Au cours de cette thèse, nous avons étudier le rôle des cellules myéloïdes suppressives dans l'induction de cellules cancéreuses aux propriétés souches. Nous avons montré que des cellules myéloïdes suppressives dérivées de monocyte (HuMoSC) générés in vitro, ainsi que leurs équivalents isolés de souris porteuses de tumeurs et de patients favorisaient l'apparition de CSC. Nos résultats ont mis en évidence une induction médiée par un contact direct et impliquant la forme membranaire du TGF-β. Enfin, l'étude transcriptomique des cellules myéloïdes et des cellules cancéreuses nous a également permis d'identifier une sous-population de cellules myéloïdes, exprimant la glycoprotéine CD52, comme responsable du phénomène immunosuppressif et de la plasticité des CSC vers un phénotype mésenchymateux.
Effet des inhibiteurs de la pompe à proton gastrique sur la réponse anti tumorale aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
par Eloïse RAMEL (Immunologie Conceptuelle, Expérimentale et Translationnelle)
Cette soutenance a lieu à 9h30 - Amphithéatre bâtiment BBS Bâtiment BBS 2 rue Dr Hoffman Martinot 33000 Bordeaux
devant le jury composé de
- Thierry SCHAEVERBEKE - Professeur des universités - praticien hospitalier - Université de Bordeaux - Directeur de these
- Philippe LESNIK - Directeur de recherche - Umrs 1166-Ican – Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires et métaboliques - Rapporteur
- Laurence DELHAES - Professeur des universités - praticien hospitalier - Université de Bordeaux - Examinateur
- Benoit CHASSAING - Directeur de recherche - Institut Pasteur - Rapporteur
- Christel DEVAUD - Chargée de recherche - Centre de recherche en cancérologie de Toulouse - Examinateur
Alors que les inhibiteurs de point de contrôle immunitaires (ICIs) révolutionnent la gestion des cancers métastatiques, plusieurs études ont rapporté l'importance du microbiote intestinale sur la réponse à ces thérapies (Routy et al., 2018) (Matson et al., 2018) (Gopalakrishnan et al., 2018). Des signatures microbiennes sont définies selon la réponse aux ICIs, ainsi, les répondeurs semblent comporter un microbiote riche en lachnospiraceae tandis que les non répondeurs présentent un enrichissement en streptococcaceae (McCulloch et al, 2021). S'il est évident que les antibiotiques modifient la composition du microbiote, défavorable à l'efficacité des ICIs, d'autres médicaments communément utilisés sont associés à une dysbiose chez l'Homme. Ces médicaments ont donc été répertoriés si administrés de manière concomitante à l'initiation d'un ICI dans le cadre d'une étude rétrospective réalisée au CHU de Bordeaux sur plus de 600 patients traités pour un cancer avancé. Des associations négatives ont été observées entre des critères pronostiques (survie, taux de réponse, etc) et certaines co-médications, notamment les inhibiteurs de pompe à proton (IPPs) (Kostine et al, 2021). Or, les IPPs sont connus pour induire une dysbiose chez l'Homme (Jakson et al, 2016, Imhan et al 2016) avec augmentation de Streptococcus et Lactobacillus et diminution de Lachnospiraceae pouvant être restaurée à l'arrêt du traitement (Nagata et al, 2022). Ceci est probablement dû au passage de bactéries orales vers l'intestin suite à l'augmentation de pH gastrique. Suite à ces observations ne permettant pas d'établir de lien causal, nous avons choisi d'étudier l'influence des IPPs sur la réponse aux ICIs, sur modèle murin. Nous avons étudié l'effet direct des IPPs in vitro sur cellules tumorales et sur cellules immunitaires (LT CD8+, NK, etc). Parallèlement, pour étudier le microbiote, nous avons utilisé différents modèles murins de cancer en greffe sous cutanée (MCA205, MC38, RET), sur des souris traitées ou non par un IPP (oméprazole). Les souris ont ensuite été traitées par un ICI (anti PD-1/PD-L1 ou anti CTLA-4) puis sacrifiées afin d'analyser les tumeurs et rates par cytométrie en flux, et conserver les intestins pour étudier le microbiote (séquençages, qPCR ou culturomique). Nos premiers résultats démontrent une dysbiose induite par l'oméprazole chez la souris, notamment au niveau du colon, mais les espèces microbiennes qui la caractérisent sont différentes des observations chez l'Homme. L'oméprazole ne semble par directement influencer la réponse aux ICI chez la souris mais la colonisations orale d'espèces microbiennes provenant de salive humaine pourrait être un élément clé dans l'effet recherché.
ED Sociétés, Politique, Santé Publique
Usage et mésusage des antibiotiques chez les enfants de moins de 5 ans au niveau des centres de santé primaire en Afrique de l'Ouest et du Centre
par Emelyne GRES (Bordeaux Population Health Research Center)
Cette soutenance a lieu à 15h00 - Salle J.Mann (rez-de-chaussée de l'ISPED) - Université de Bordeaux, 146 Rue Léo Saignat, 33000 Bordeaux
devant le jury composé de
- RENAUD BECQUET - Directeur de recherche - Bordeaux Population Health (Inserm, IRD, Université de Bordeaux) - Directeur de these
- Maryline BONNET - Directrice de recherche - IRD Montpellier - Rapporteur
- Tessa GOETGHEBUER - Directrice de recherche - Department of Paediatrics, CHU Saint-Pierre, Université libre de Bruxelles (ULB) - Rapporteur
- Valériane LEROY - Directrice de recherche - CERPOP, équipe SPHERE, INSERM, Université de Toulouse III Paul Sabatier - CoDirecteur de these
- Xavier ANGLARET - Directeur de recherche émérite - Bordeaux Population Health (Inserm, IRD, Université de Bordeaux) - Examinateur
- Koumavi Didier EKOUEVIE - Professeur assistant - Faculté des Sciences de la Santé, Université de Lomé, Togo - Examinateur
- Françoise RENAUD - Docteure - Organisation Mondiale de la Santé - Examinateur
- Carlo GIAQUINTO - Professeur des universités - Département de santé de la femme et de l'enfant de l'Université de Padoue - Rapporteur
Dans les pays à revenus faibles et intermédiaires, les maladies infectieuses sont la principale cause de mortalité infantile, faisant des antibiotiques un pilier essentiel des soins médicaux. Cependant, l'utilisation croissante de ces médicaments s'accompagne souvent de prescriptions inappropriées, dues au manque personnel formé et de moyens de diagnostic fiables. L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) met en garde contre l'usage irrationnel des antibiotiques. Une exposition inutile à ces médicaments augmente le risque d'effets indésirables graves, alourdit les coûts des soins de santé et contribue à l'émergence de l'antibiorésistance. Malgré ces enjeux, l'absence de systèmes de surveillance des pratiques de prescription antibiotiques entraîne un manque de données, notamment pour la population pédiatrique, limitant la mise en place d'interventions adaptées. Mon travail de doctorat a consisté à décrire et quantifier l'usage et le mésusage des antibiotiques chez les enfants malades de moins de 5 ans dans les centres de santé primaire (CSP) en Afrique de l'Ouest et du Centre. Dans le cadre du projet AIRE, nous avons analysé les pratiques de prescriptions antibiotiques de 15 936 enfants malades de moins de 5 ans consultant des CSP publics du Burkina Faso, de la Guinée, du Mali et du Niger entre juin 2021 et juillet 2022. Les résultats montrent des taux élevés de prescription d'antibiotiques chez les enfants (2 mois à 2 ans), s'élevant à 71 % au Burkina Faso, 66 % en Guinée, 63 % au Mali et 36 % au Niger. Chez les nouveau-nés, les proportions étaient tout aussi élevées, atteignant 83 % au Burkina Faso. La grande majorité des antibiotiques prescrits appartenait au groupe Access (ayant un faible risque de développement de résistance) de la classification AWaRe de l'OMS, en accord avec les recommandations. L'analyse de l'adéquation de ces prescriptions au regard des recommandations PCIME (Prise en Charge Intégrée des Maladies de l'Enfant) appliquées dans les CSP des différents pays indiquent des taux de surprescription élevée, définie par la prescription d'antibiotiques à des enfants inéligibles à une antibiothérapie selon la PCIME. Parmi les 9791 enfants de 2 mois à 2 ans, 49 % n'étaient pas éligibles à une prescription d'antibiotiques, mais plus de 52 % en ont néanmoins reçu. Le jeune âge, les prescriptions durant la saison sèche, les symptômes respiratoires, ainsi qu'un test paludisme négatif ou non réalisé étaient autant de facteurs associés à cette surprescription. L'essai clinique randomisé mené en République Démocratique du Congo, évaluant une prise en charge simplifiée de la malnutrition aiguë (OptiMA), nous a aussi permis d'étudier la prévalence de la consommation d'antibiotiques dans un contexte différent. Pendant le suivi de l'essai, 17,8 % des 482 enfants atteints de malnutrition aiguë sévère ont reçu au moins un antibiotique, sans différence significative entre le protocole standard et le protocole simplifié de prise en charge. Enfin, nous avons mené une revue systématique de la littérature pour recenser les programmes de gestion des antibiotiques disponibles en contexte pédiatrique dans les pays à revenus faibles ou intermédiaires. Cette recherche met en évidence des interventions différentes selon le niveau de prise en charge des enfants. Les hôpitaux privilégient les protocoles et les audits, alors que les centres de santé se concentrent sur la formation des cliniciens et la mise en place d'outils d'aide à la prescription (guide clinique ou algorithme électronique). Ce travail apporte de nouvelles connaissances sur les pratiques de prescription d'antibiotiques chez les enfants en Afrique, soulignant les problématiques liées aux prescriptions inappropriées. Des solutions existent et commencent à être mises en place dans plusieurs pays en développement. Ces résultats visent à alerter les autorités sur l'ampleur du problème et à encourager l'élaboration de programmes de gestion des antibiotiques adaptés.