ED Sciences de la Vie et de la Santé
Contribution au diagnostic moléculaire de l'albinisme : analyse de variants d'épissage, recherche de variants régulateurs et étude du spectre génotypique au Mali.
par Modibo DIALLO (Maladies Rares : Génétique et Métabolisme)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - Amphi Service de Génétique Médicale (CHU de Bordeaux) Ecole de Sages Femmes Hopital Pellegrin 1 Place Amélie Raba-Léon 33076 Bordeaux Cedex
devant le jury composé de
- Véronique PINGAULT - Maîtresse de conférences - praticienne hospitalière - SERVICE DE MEDECINE GENOMIQUE DES MALADIES RARES Université Paris Cité - Rapporteur
- Anne-Françoise ROUX - Praticienne hospitalière - LBMR Pathologies neurosensorielles rares Laboratoire de Génétique Moléculaire CHU Montpellier INM - Inserm U1298 - Rapporteur
- Smail HADJ-RABIA - Professeur des universités - praticien hospitalier - Service de dermatologie (Bâtiment Robert Debré 1er étage) - Examinateur
- Christophe CULLIN - Professeur des universités - Institute of Chemistry & Biology of Membranes & Nanoobjects (UMR5248 CBMN) - Examinateur
- Martin TEICHMANN - Professeur des universités - Unité BRIC, Bordeaux Institute in Oncology INSERM U1312 - Examinateur
L'albinisme est une condition génétique phénotypiquement et génétiquement hétérogène caractérisée par un degré variable d'hypopigmentation et des atteintes oculaires. Le diagnostic moléculaire de l'albinisme repose sur l'analyse systématique des 20 gènes connus à la recherche de SNV et de CNV. Le rendement diagnostique est d'environ 70%. Cette thèse a pour but d'améliorer le taux de diagnostic. D'une part, nous avons élargi notre panel NGS en incluant la totalité des introns des gènes des 5 formes les plus fréquentes d'albinisme, TYR, OCA2, SLC45A2, GPR143 et HPS1, et d'autre part, nous avons réalisé le séquençage de génome entier. Dans la partie 1, Nous avons analysé 23 patients atteints d'albinisme au Mali. Le diagnostic a pu être obtenu chez tous les patients. Quatre ont été diagnostiqués avec l'OCA 1 (albinisme oculocutané de type 1), 17 avec l'OCA 2 et 2 avec l'OCA 4. Le variant NM_000275.3:c.819_822delinsGGTC de l'OCA2 a été le plus fréquemment rencontré. Quatre nouveaux variants ont été identifiés (2 dans TYR, 2 dans OCA2). Un variant intronique profond modifie l'épissage de l'ARN d'OCA2 par l'inclusion d'un pseudo-exon. Il convient de noter que la délétion de l'exon 7 de l'OCA2, couramment observée en Afrique orientale, centrale et méridionale, était absente de cette série. Les patients africains atteints d'OCA 1 et d'OCA 4 n'ont été signalés que deux fois et une fois respectivement dans des publications antérieures. Cette étude constitue le premier rapport sur le spectre génotypique de l'albinisme dans un pays subsaharien occidental. La partie 2 a consisté a l'analyse des variants d'épissage chez des patients avec un variant hétérozygote pathogène. Nous avons identifié 3 nouveaux variants introniques profonds qui engendrent un pseudoexon avec un décalage du cadre entrainant un stop prématuré. Ceci a permis d'établir le diagnostic chez ces patients et d'autres patients de la cohorte. Dans la partie 3 nous avons pu identifier 10 nouveaux variants rares dans les éléments régulateurs candidats des gènes de l'albinisme. Ces variants nécessitent des tests fonctionnels pour valider leur effet pathogène.