ED Mathématiques et Informatique
Sur des théorèmes de dualité pour la cohomologie condensée du groupe de Weil d'un corps p-adique
par Marco ARTUSA (IMB - Institut de Mathématiques de Bordeaux)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - Salle de Conférences Institut de Mathématiques de Bordeaux, Université de Bordeaux 351, cours de la Libération Bâtiment A33 33400 Talence
devant le jury composé de
- Baptiste MORIN - Chargé de recherche - Institut de Mathématiques de Bordeaux - Université de Bordeaux - Directeur de these
- Tamás SZAMUELY - Professor - Università degli studi di Pisa - Rapporteur
- Clark BARWICK - Professor - School of Mathematics - University of Edinburgh - Rapporteur
- Olivier BRINON - Professeur des universités - Institut de Mathématiques de Bordeaux - Université de Bordeaux - Examinateur
- Cédric PéPIN - Maître de conférences - Département de Mathématiques - Institut Galilée - Université Sorbonne Paris Nord - Examinateur
- Wiesława NIZIOL - Directrice de recherche - Sorbonne Université - Examinateur
- Arthur-César LE BRAS - Chargé de recherche - Institut de Recherche Mathématique Avancée - Université de Strasbourg - Examinateur
L'objectif de cette thèse est double. Premièrement, on construit une théorie de cohomologie topologique pour le groupe de Weil d'un corps p-adique. En second lieu, on utilise cette théorie pour prouver des théorèmes de dualité, qui se manifestent sous la forme de la dualité de Pontryagin entre groupes abéliens localement compacts. Ces résultats améliorent des théorèmes de dualité existants et leur confèrent une perspective topologique. De tels objectifs peuvent être atteints grâce aux Mathématiques Condensées, qui fournissent un cadre dans lequel il est possible de faire de l'algèbre avec des objets topologiques. On définit une théorie cohomologique pour les groupes condensés et pro-condensés et on étudie ses propriétés. Ensuite, on applique cela au groupe de Weil d'un corps p-adique, considéré comme un groupe pro-condensé. On démontre que les groupes de cohomologie corréspondants sont des groupes abéliens localement compacts de rangs finis dans certains cas particuliers. Ceci nous permet d'étendre la dualité locale de Tate à une catégorie plus générale de coefficients non nécessairement discrets, où elle prend la forme d'une dualité de Pontryagin entre groupes abéliens localement compacts. Dans la dernière partie de la thèse, on utilise le même cadre pour retrouver une version “à la Weil” de la dualité de Tate avec coefficients dans les variétés abéliennes et plus généralement dans les 1- motifs, en exprimant ces dualités comme des accouplements parfaits entre groupes abéliens condensés. Pour ce faire, on associe à chaque groupe algébrique, resp. 1-motif, un groupe abélien condensé, resp. un complexe de groupes abéliens condensés, avec une action du groupe de Weil (pro-condensé). On appelle cette association la réalisation de Weil-étale condensée. Sous l'hypothèse de l'existence de certains cup-produits entre groupes de cohomologie, on prouve deux théorèmes de dualité pour la cohomologie condensée du groupe de Weil : le premier est une version condensée et “à la Weil” de la dualité de Tate à coefficients dans les variétés abéliennes, et améliore le résultat correspondant de Karpuk. Le second est un théorème de dualité à coefficients dans les 1- motifs, et améliore un résultat de Harari-Szamuely.
ED Sciences de la Vie et de la Santé
Etude du rôle métabolique du peptide inhibiteur de l'ATP synthase IF1, en conditions physiologique et pathologique.
par Orane LEROULEY (Institut de Biochimie et Génétique Cellulaires)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - Salle de conférence Institut de Biochimie et Génétique Cellulaires, UMR 5095, 1 rue Camille Saint Saens 33077 Bordeaux
devant le jury composé de
- Amandine MARECHAL - Associate Professor - University College London - Rapporteur
- Francis HARAUX - Retraité Directeur de recherche - Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC) - UMR9198 - Examinateur
- Giovanni BENARD - Directeur de recherche - Maladies rares : Génétique et métabolisme - Examinateur
- Geneviève DUJARDIN - Directrice de recherche émérite - Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC) - UMR9198 - Rapporteur
La F1F0 ATP-synthase est une machinerie multi-protéique permettant la transduction de l'énergie d'un gradient électrochimique en énergie chimique sous forme d'ATP. Ce complexe protéique est enchâssé dans la membrane interne mitochondriale de par son domaine Fo, lui-même physiquement associé à un secteur catalytique intra-mitochondrial, le domaine F1. Cette enzyme mitochondriale joue un rôle primordial dans le métabolisme énergétique. L'ATP synthase de levure, comme celle du mammifère, sont des enzymes réversibles dont l'activité hydrolytique est régulée par un inhibiteur endogène : IF1. Un deuxième peptide inhibiteur, STF1, a été identifié, uniquement chez la levure. L'inhibition de l'ATP synthase par IF1/STF1 est dépendante du pH, par conséquent ces inhibiteurs sont inactifs dans des conditions physiologiques où la mitochondrie est polarisée, mais sont actifs dans des conditions pathologiques de dépolarisation. Pour autant, l'importance métabolique et physiopathologique d'IF1/STF1 a été remise en question par les modèles levures et murins démontrant que la perte de cet inhibiteur n'a quasiment aucune incidence sur le métabolisme ou la physiologie de ces organismes. Mon travail de thèse a permis d'étudier des mécanismes d'action de cet inhibiteur sur l'ATP synthase associés ou non à des stress énergétiques affectant l'état de polarisation mitochondrial. Mon travail a permis de mettre en évidence un nouveau mécanisme d'action d'IF1/STF1 dans la stabilité et la maintenance du sous-assemblage de l'ATP synthase, le F1 libre (domaine soluble F1 non associé au domaine F0). La présence de ce domaine catalytique déconnecté de la force protomotrice, constitue une réelle menace énergétique. En effet, la toxicité énergétique potentielle du F1 libre est donc soit inhibée par l'action directe d'IF1/STF1, soit prévenue en absence d'IF1/STF1 par l'instabilité et la disparition physique de ce sous-complexe. Mes travaux de thèses ont de plus permis de définir que l'action d'IF1/STF1 était particulièrement cruciale dans des conditions métaboliques dites glyco-oxydatives spécifiquement observées en milieu glycérol. Dans ces conditions, la prolifération cellulaire et la maintenance du potentiel phosphate sont placés sous la co-dépendance de l'ATP synthase et des phosphorylations par le substrat des kinases glycolytiques.
Plasticité synaptique dans un circuit de la mémoire: rôle physiologique et physiopathologique de la protéine précurseur du peptide amyloïde
par Ana MOREIRA DE SÁ (Institut Interdisciplinaire de Neurosciences)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - Amphi Centre Broca Nouvelle-Aquitaine IINS - UMR 5297 - Centre Broca Nouvelle-Aquitaine 146 rue Léo Saignat CS 61292 Case 130 33076 Bordeaux Cedex (FRANCE)
devant le jury composé de
- Nathalie SANS - Directrice de recherche - Université de Bordeaux - Examinateur
- Nelson REBOLA - Directeur de recherche - Sorbonne Université - Rapporteur
- Joris DE WIT - Professeur agrégé - KU Leuven - Rapporteur
- Marie-Claude POTIER - Directrice de recherche - Sorbonne Université - Examinateur
- Noa LIPSTEIN - Chargée de recherche - Forschungsverbund Berlin e.V. (FVB) - Examinateur
- Christophe MULLE - Directeur de recherche - Université de Bordeaux - Directeur de these
La protéine précurseur de l'amyloïde (APP), un acteur clé de la maladie d'Alzheimer, est exprimée de manière ubiquitaire dans le cerveau. L'APP est abondamment exprimée dans les compartiments présynaptiques où elle interagit avec les protéines de la machinerie de libération synaptique. Cependant, les fonctions physiologiques de l'APP au niveau des synapses restent en grande partie inconnues. Dans ce travail, nous étudions le rôle physiologique de l'APP dans la plasticité synaptique à court terme et dans le transfert d'informations dans les circuits de l'hippocampe. Notre travail se concentre sur la région CA3 de l'hippocampe et sur les synapses des fibres moussues (MF) établies entre les axones du gyrus denté (DG) et les cellules pyramidales de CA3 (CA3 PC). Nous avons supprimé l'APP et la protéine apparentée APLP2 dans les cellules granulaires du DG (DG-GC) en utilisant une stratégie de transfert viral de gène chez des souris doublement floxées APP/APLP2. En combinant l'optogénétique et l'électrophysiologie ex vivo, nous avons découvert que la suppression sélective de l'APP dans les DG-GC réduit fortement la plasticité présynaptique à court terme aux synapses MF-CA3 PC, exprimée par un niveau élevé de facilitation synaptique en réponse à une stimulation présynaptique répétée, ceci sans altérer les propriétés synaptiques de base ni l'excitabilité intrinsèque des DG-GC. De plus, l'absence d'APP altère l'évolution temporelle de la potentialisation post-tétanique, une forme de plasticité présynaptique qui dure plusieurs minutes après un train de stimulation à haute fréquence. Nous avons ensuite étudié les mécanismes moléculaires par lesquels l'APP contrôle la plasticité présynaptique à court terme en isolant des synaptosomes MF-CA3 marqués par la GFP et en effectuant un criblage protéomique comparatif pour identifier les protéines présynaptiques dérégulées en l'absence d'APP. Nous avons identifié des cibles potentiellement intéressantes qui sont dérégulées, notamment ZnT3, les complexines I et II et CSPalpha. Nous discutons du rôle causal potentiel de ces protéines dans les déficits fonctionnels observés, ainsi que des mécanismes possibles par lesquels l'APP contrôle la plasticité présynaptique. Parallèlement, nous avons supprimé l'APP et l'APLP2 sélectivement dans les CA3 PC post-synaptiques et nous avons enregistré les courants synaptiques MF-CA3. Nous avons découvert que l'absence d'APP dans les CA3 PC entraîne une diminution sélective des EPSCs MF-CA3 médiés par les récepteurs kaïnate (KAR), mais pas par les récepteurs AMPA ou NMDA. Ce phénomène a également été observé chez la souris APP/PS1, modèle de la maladie d'Alzheimer, et chez les souris KO conditionnelle pour la préséniline. Nous rapportons que la sous-unité GluK2 des KARs interagit avec l'APP et ses fragments biologiquement actifs, et que cette interaction est probablement responsable de la régulation des niveaux de KARs synaptiques. Nous interprétons ces résultats par un rôle transsynaptique précédemment inconnu de l'APP. Dans l'ensemble, nos données confirment le rôle central de l'APP dans la transmission synaptique et les mécanismes de plasticité au niveau de la synapse MF-CA3. Nous pensons que la mise en lumière de la contribution physiologique de l'APP dans l'activité des circuits hippocampiques nous permettra de mieux comprendre comment la perturbation des fonctions de l'APP contribue à la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer.