ED Sciences de la Vie et de la Santé
LA CHAPERONNE DNAJB6 COMME REGULATEUR DE L'AGREGATION DE L'ALPHA-SYNUCLEINE DANS DES MODELES NEURONAUX DE SYNUCLEINOPATHIE INDUITE
par Ænora LETOURNEUR (Institut des Maladies Neurodégénératives)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - Salle de conférence Batiment CARF 146 rue Léo Saignat 33000 Bordeaux
devant le jury composé de
- Caroline NOCCA SMET - Full professor - Département Biologie de la Faculté des Sciences et Technologies l'Université de Lille - Rapporteur
- Pierre GENEVAUX - Directeur de recherche - Laboratoire de Microbiologie et Génétique Moléculaires (LMGM) de l'Université Toulouse 3 Paul Sabatier (UT3) et du Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) - Rapporteur
- Elodie ANGOT - Chef de projet - ROCHE - Examinateur
- Thierry BARON - Directeur de recherche - Unité Maladies Neuro-Dégénératives - Examinateur
La protéine α-synucléine (α-syn) s'auto-assemble en fibrilles amyloïdes qui sont retrouvées dans les inclusions neuronales ou gliales des synucléinopathies. Des études in vitro ont pu caractériser les mécanismes d'agrégation de la protéine, mais les processus que la cellule met en place afin de moduler cette agrégation sont en cours d'étude. Nous avons choisi de travailler dans des modèles neuronaux de synucléinopathie induite, en cultures primaires ou en cerveau de souris adultes. Notre étude s'est tout d'abord intéressée à un panel de chaperonnes moléculaires, acteurs impliqués dans cette régulation, avant de se concentrer en particulier sur DNAJB6. En effet, nous avons observé, chez cette protéine, une relocalisation spécifique de DNAJB6 sous forme de punctae, en périphérie des agrégats neo-formés. Cette observation, combinée aux études montrant son affinité pour les structures amyloïde et sa capacité à inhiber leur agrégation, nous a fait émettre l'hypothèse que DNAJB6 avait un rôle fonctionnel de régulation de la synucléinopathie induite. Effectivement, les études fonctionnelles nous ont permis d'observer une inhibition de l'agrégation de l'α-syn quand DNAJB6 est surexprimée, à la fois en culture primaire et en cerveau de souris adultes. Nous avons déduit que cet effet était lié à une interaction sélective de DNAJB6 avec l'α-syn fibrillaire, et non monomérique. De plus, nous avons pu montrer que cette inhibition de l'agrégation été due à une activité de DNAJB6 seule, et non, comme nous l'avions imaginé au départ, due à son implication dans un système contenant Hsp110 et Hsc70, dont elle est la co-chaperonne. En effet, la forme mutée H31Q de DNAJB6, ne pouvant pas interagir avec Hsc70, a montré le même effet inhibiteur que la forme sauvage. Nous avons confirmé ce point en reconstituant in vitro le système et en observant que, contrairement à DNAJB1, DNAJB6 ne permet pas d'activité désagrégase vis-à-vis des fibrilles d'α-syn.