ED Sciences Chimiques
Conception de liposomes à base de phospholipides conjugués à la diazirine pour une libération de médicaments photo-induite
par Lilian SARYEDDINE (Institut de Chimie & de Biologie des Membranes & des Nano-objets)
Cette soutenance a lieu à 13h00 - IECB amphitheater European Institute of Chemistry and Biology, IECB 2 rue Robert Escarpit 33607 PESSAC
devant le jury composé de
- Isabelle BESTEL - Professeure des universités - Université de Bordeaux - Directeur de these
- Astrid WALRANT - Maîtresse de conférences - Sorbonne Université - Examinateur
- Ali MAKKY - Maître de conférences - Université Paris Saclay - Rapporteur
- Simon DRESCHER - Directeur general - Phospholipid Research Center - Rapporteur
- Colin BONDUELLE - Directeur de recherche - Université de Bordeaux - Examinateur
- Jeanne LEBLOND CHAIN - Directrice de recherche - Université de Bordeaux - Examinateur
Malgré l'amélioration des propriétés pharmacocinétiques des principes actifs délivrés, l'efficacité des liposomes pour l'administration de médicaments reste limitée par une libération insuffisante de la charge thérapeutique au site pathologique. Les liposomes photoactivables offrent une solution prometteuse permettant un contrôle spatio-temporel de l'administration du médicament. La diazirine est un groupement photoréactif « minimaliste » bien connu, mais son application dans ce contexte reste largement inexplorée. Ce travail établit une preuve de concept pour l'utilisation de phospholipides fonctionnalisés avec une fonction diazirine dans la formulation des liposomes photosensibles. Les paramètres structuraux conditionnant à la fois la stabilité de la bicouche et la libération photo-induite du contenu ont été également investigués. L'incorporation de la diazirine dans les chaînes acyles des phospholipides ne perturbe pas l'autoassemblage des nanoparticules. Cette fonctionnalisation induit une baisse de la température de transition de phase des bicouches d'environ 25°C par motif diazirine, diminue l'ordre de la bicouche et améliore la stabilité membranaire. Enfin, en absence de lumière UV, ces liposomes sont capables de garder leur cargaison plus longtemps que des liposomes contrôle. Sous irradiation UV, une libération rapide du contenu est observée, sans rupture membranaire, suggérant un mécanisme impliquant la formation de défauts structurels de la bicouche, effets induits par les produits de photolyse. Une étude structure–activité a été effectué sur une chimiothèque de lipides photosensibles synthétisée au sein du laboratoire, possédant différentes longueurs de chaîne acyle et incorporant une ou deux fonctions diazirine. Lors de cette étude, il a été montré que la libération contrôlée de la cargaison dépend de l'équilibre entre la cohésion de la bicouche, la température de transition de phase et la perturbation membranaire induite par les produits d'irradiation. Des études in vitro et in vivo ont confirmé la biocompatibilité des liposomes fonctionnalisés à la diazirine ainsi que leur accumulation tumorale. Des formulations contenant des phospholipides conjugués à la diazirine, en mélange avec du cholestérol et DSPE-PEG, ont mis en évidence un compromis entre la stabilité et la capacité du relargage, tout en permettant l'encapsulation et la libération de la doxorubicine. Dans l'ensemble, ces résultats identifient la diazirine comme un déclencheur photochimique efficace pour un relargage contrôlé à partir des liposomes photoactivables, et mettent en évidence des considérations clés pour la conception de formulations futures. Mots-clés : diazirine, liposomes photoactivables, relargage contrôlé, vectorisation de médicaments