ED Sciences de la Vie et de la Santé
Approches cliniques et expérimentales de l'antibiothérapie des infections du système nerveux central à staphylocoques résistants à la méticilline : étude de vie réelle et modèles murins de diffusion dans le liquide cérébrospinal
par Marin LAHOUATI (Biologie des maladies cardiovasculaires)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - Salle de Séminaire INSERM U1034 1 Avenue de Magellan, 33600 Pessac
devant le jury composé de
- Fabien XUEREB - Maître de conférences - praticien hospitalier - Université de Bordeaux - Directeur de these
- Pierre TATTEVIN - Professeur des universités - praticien hospitalier - CHU de Rennes - Rapporteur
- Guillaume SAINT-LORANT - Maître de conférences - praticien hospitalier - CHU de Caen - Rapporteur
- Antoine DUPUIS - Professeur des universités - praticien hospitalier - CHU de Poitiers - Examinateur
Les infections bactériennes du système nerveux central (SNC) sont des infections graves, avec une morbi-mortalité importante, et pour lesquelles les options thérapeutiques sont limitées, notamment en cas d'infections à staphylocoques résistants à la méticilline. Dans un premier temps, nous avons réalisé une revue narrative de la littérature à propos des antibiotiques actifs sur les staphylocoques résistants à la méticilline, et leur potentielles applications dans le traitement des infections du SNC. La vancomycine et le linézolide sont les deux molécules recommandées en première intention par les recommandations internationales et pour lesquelles il existe le plus de données disponibles. Cependant, à ce jour il n'existe pas de données comparant l'efficacité de ces molécules. Ainsi, nous avons réalisé une étude de vie réelle, comparant l'évolution clinique des patients atteints d'une infection du SNC à staphylocoque traités par vancomycine ou linézolide. Les patients traités par vancomycine semblent présenter un risque plus élevé d'échec thérapeutique, supportant l'utilisation du linézolide dans le traitement de ces infections. Malheureusement, l'augmentation des résistances des staphylocoques au linézolide doit faire envisager l'utilisation d'autres antibiotiques, pour lesquels les données de diffusion dans le SNC sont souvent limitées. Dans le but de mieux comprendre la pharmacocinétique des antibiotiques au sein du SNC, nous avons développé un modèle murin permettant l'évaluation de la diffusion des antibiotiques dans le liquide cérébro-spinal (LCS). Ce modèle a permis d'étudier la diffusion de la delafloxacine dans le LCS. Ce modèle permet également l'intégration des conditions expérimentales spécifiques, telles qu'une inflammation systémique induisant une altération de la barrière hémato-encéphalique (BHE) ou une inhibition pharmacologique ciblée des principaux transporteurs d'efflux (P-gp et OAT). L'inflammation méningée n'a pas entrainé de variation de diffusion du linézolide dans le LCS, contrairement au tédizolide dont la diffusion dans le LCS est multipliée par trois en cas de désorganisation de la BHE. L'inhibition pharmacologique de la P-gp entraine une forte augmentation de la diffusion du linézolide dans le LCS. En conclusion, ce travail a permis d'apporter des données supplémentaires dans le traitement des infections du SNC à staphylocoque résistants à la méticilline et de développer des outils permettant une meilleure compréhension de la diffusion des antibiotiques au sein du SNC.
Rôle des Protocadhèrines gamma dans l'encodage des connections olivo-cérébelleuses
par Elena BAZ BADILLO (Institut Interdisciplinaire de Neurosciences)
Cette soutenance a lieu à 10h00 - Auditorium Centre Broca Nouvelle-Aquitaine 146 rue Léo Saignat CS 61292 Case 130 33076 Bordeaux Cedex
devant le jury composé de
- Mathieu LETELLIER - Chargé de recherche - Université de Bordeaux - Directeur de these
- Fekrije SELIMI - Directrice de recherche - Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CIRB), Collège de France, UMR7241, U1050 - Rapporteur
- Peter SCHEIFFELE - Professor - Biozentrum, University of Basel - Rapporteur
- Emilie PACARY - Chargée de recherche - Neurocentre Magendie - INSERM U 1215 - Examinateur
Au cours du développement, des millions de neurones dans le cerveau doivent choisir leurs partenaires synaptiques et subir des changements fonctionnels et moléculaires profonds pour stabiliser des connexions specifiques. Le circuit olivo-cérébelleux présente un développement hautement stéréotypé, avec une sélection synaptique se produisant pendant des périodes critiques strictes, ce qui en fait un modèle parfait pour étudier ces phénomènes. Peu après la naissance, plusieurs fibres grimpantes (FG) émergeant du noyau olivaire inférieur innervent chaque cellule de Purkinje (CP) dans le cortex cérébelleux. Au cours des trois premières semaines postnatales, les FGs surnuméraires sont élaguées jusqu'à ce que chaque CP soit innervée par une seule FG (mono-innervation). Au-delà du rôle établi de l'activité dans ce rafinement synaptique, les mécanismes moléculaires sous-jacents aux interactions cellulaires et au processus de sélection synaptique dans ce circuit restent inconnus. La famille hautement diversifiée des gamma Protocadhérines (γPCDH) a été proposée à de multiples reprises comme pouvant contribuer à un « code moléculaire de connectivité » dans le cervelet, bien que les preuves expérimentales restent rares. Dans mon travail de thèse, la technique de PatchSeq m'a permis de montrer que la diversité des isoformes γPCDH exprimées par les CPs individuelles diminue progressivement et de manière corrélée avec le processus de sélection synaptique. De plus, la surexpression d'isoformes uniques pour mimer une diminution prématurée de la diversité γPCDH dans des CPs isolées accélère significativement la sélection des FGs dans un modèle d'explant de cerveau postérieur. En outre, nous avons détecté une similarité plus élevée dans le répertoire γPCDH exprimé par les CPs innervées par le même axone olivaire, suggérant que les isoformes de γPCDH exprimées dans les CPs sont déterminées par l'identité du neurone présynaptique. Dans l'ensemble, nos résultats soutiennent l'implication des γ-PCDH dans le code moléculaire de la connectivité olivo-cérébelleuse, avec un effet direct sur la spécificité synaptique des fibres grimpantes vers les cellules de Purkinje, ainsi qu'une expression d'isoformes γ-PCDH non aléatoire.