ED Sciences de la Vie et de la Santé
La fonction neuronale et microgliale du récepteur P2X4 dans la Sclérose latérale amyotrophique et son potentiel en tant que biomarqueur
par Sara CARRACEDO VICENTE (Institut des Maladies Neurodégénératives)
Cette soutenance a lieu à h00 - Amphithéâtre Broca nouvelle aquitaine 3 Bâtiment Neurocampus Université de Bordeaux, 146 Rue Léo Saignat, 33000 Bordeaux, France
devant le jury composé de
- Eric BOUE-GRABOT - Directeur de recherche - Université de Bordeaux - Directeur de these
- Séverine BOILLEE - Directrice de recherche - Institut du Cerveau - Rapporteur
- Philippe SEGUELA - Professeur - McGill University - Rapporteur
- Agnès NADJAR - Professeure - Neurocentre Magendie - Examinateur
- Bart EGGEN - Professeur - University Medical Center Groningen - Examinateur
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par la dégénérescence progressive des motoneurones (MNs), causée par l'agrégation de protéines mal repliées et une dysrégulation neuro-immune. Le récepteur P2X4, un canal ionique activé par l'ATP et exprimé dans les neurones et les cellules gliales, s'est révélé être un acteur clé dans la pathogenèse de la SLA. Dans des conditions normales, P2X4 est principalement internalisé, maintenant une faible expression à la surface cellulaire. Cependant, dans des états pathologiques tels que la SLA, P2X4 est de plus en plus localisé à la surface des cellules. En utilisant des souris double-transgéniques SOD1 G93A (SOD1) exprimant soit une version knock-in de P2X4-mCherryIN défectueuse pour l'internalisation, soit invalidées pour le gène P2X4, il a été rapporté que l'augmentation de P2X4 à la surface cellulaire ainsi que son absence amélioraient les résultats de la maladie. Ces résultats suggèrent des rôles complexes et spécifiques aux types cellulaires pour le récepteur P2X4, qui restent encore inexploités. Ainsi, cette étude vise à explorer les rôles distincts, neuronaux et microgliaux, du récepteur P2X4 dans la SLA en utilisant des souris triple-transgéniques conçues pour manipuler sélectivement l'expression de P2X4 dans les microglies/macrophages ou les neurones dans le modèle murin SOD1. Nos résultats montrent qu'une augmentation de P2X4 à la surface des neurones accélère la progression de la SLA, tandis que son augmentation dans les microglies/macrophages ralentit l'évolution de la maladie. Dans les microglies, P2X4 à la surface atténue la suractivation immunitaire dans la moelle épinière et réduit l'infiltration des cellules immunitaires le long des axones des MN chez les souris SOD1. Conformément à ces données, la suppression spécifique de P2X4 selon le type cellulaire a eu des effets opposés sur la progression de la SLA : l'absence de P2X4 dans les neurones s'est révélée protectrice, tandis que sa suppression dans les microglies/macrophages a aggravé les résultats de la maladie. Dans l'ensemble, nous avons découvert que P2X4 joue des rôles doubles et opposés dans les neurones et les microglies dans la physiopathologie de la SLA. Chez les souris SOD1, une expression accrue de P2X4 à la surface a été observée précédemment dans les macrophages péritonéaux, même avant l'apparition des symptômes. En transposant cette découverte à l'humain, nous avons développé une méthode basée sur la cytométrie en flux pour mesurer le rapport surface/total de P2X4 dans les monocytes à partir d'échantillons de sang périphérique. Les patients atteints de SLA, en particulier les femmes, présentaient des niveaux significativement plus élevés de P2X4 à la surface des monocytes comparés aux patients atteints d'autres maladies neuromusculaires. Cette expression aberrante de P2X4 en surface a été détectée indépendamment de l'apparition et de l'étiologie de la maladie, ce qui souligne la grande utilité du récepteur en tant que biomarqueur sanguin de la SLA. En conclusion, nos données révèlent les rôles doubles et opposés des récepteurs P2X4 neuronaux et microgliaux dans la progression de la SLA et mettent en évidence son potentiel en tant que cible thérapeutique et biomarqueur diagnostique pour cette maladie.
ED Sciences Physiques et de l'Ingénieur
Etude des contributions protons et neutrons à l'excitation des états 2+ des isotopes de Silicium entre N=20 et N=28
par Quentin DELIGNAC (Laboratoire de Physique des 2 Infinis de Bordeaux)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - Amphithéâtre 1 - Bâtiment A9 Amphithéâtre 1 - Bâtiment A9 351 Cours de la Libération, 33400 Talence
devant le jury composé de
- Stéphane GREVY - Directeur de recherche - LP2I Bordeaux - CNRS - Directeur de these
- Magdalena ZIELINSKA - Cadre scientifique des EPIC - DPhN - CEA - Rapporteur
- Hervé SAVAJOLS - Directeur de recherche - GANIL - CNRS - Rapporteur
- Marlène ASSIE - Chargée de recherche - IJCLAB - CNRS - Examinateur
- Thomas ROGER - Chargé de recherche - GANIL - CNRS - Examinateur
- Nadezda SMIRNOVA - Professeure des universités - LP2I Bordeaux - Université de Bordeaux - Examinateur
Cette thèse porte sur l'étude expérimentale de la structure de noyaux exotiques riches en neutrons au voisinage des fermetures de couches N=20 et N=28 afin de contraindre l'interaction nucléon-nucléon. Des études précédentes ont montré une apparition soudaine de la déformation à N=20 entre les isotones de 34Si et 32Mg tandis qu'une région de déformation se développe tout le long de la chaine isotonique N=28 entre le noyau doublement magique et sphérique 48Ca (20 protons/28 neutrons) et le noyau 42Si qui est extrêmement déformé malgré son caractère semi-magique (14 protons/28 neutrons). De plus, alors que la déformation du 32Mg trouve son origine dans la réduction de la fermeture de couche N=20, il a été montré que la déformation à N=28 résulte d'excitations neutrons au-dessus de la fermeture de couches N=28 mais aussi d'excitations protons au-dessus de la sous-couche Z=14. Ces réductions de fermetures de couches sont interprétées comme résultant de la composante monopolaire tenseur de l'interaction nucléon-nucléon, mais pourrait aussi, à N=28, être favorisée par une réduction de la force spin-orbite. Le but de ce travail a été de suivre l'évolution de la déformation le long de la chaine isotopique des Si, entre le noyau sphérique 34Si (N=20) et le noyau déformé 42Si (N=28) avec une attention particulière sur le développement de la collectivité induite par les protons, absente à N=20 et qui apparaît comme indispensable pour décrire la région de N=28. Pour ce faire, une expérience a été réalisée afin de mesurer la section efficace de la diffusion inélastique de protons et la section efficace d'excitation Coulombienne permettant la détermination des valeurs de B(E2, 0+ -> 2+) pour les noyaux de 36Si et 38Si. L'expérience a été réalisée durant la campagne 2022 du spectromètre LISE (Ligne d'Ions Super Epluchés) au GANIL (Grand Accélérateur National d'Ions Lourds). Le spectromètre permettait de produire et sélectionner les noyaux d'intérêts de 36Si et 38Si mais aussi des noyaux de références comme les 40S et 42S. En vue de mesurer les sections efficaces, l'expérience était composée de deux dispositifs indépendants placés en série sur la ligne de physique de façon à utiliser le même faisceau radioactif et permettre ainsi de maximiser l'utilisation du faisceau et d'avoir les mêmes conditions expérimentales pour les deux mesures (expérience en mode « Brochette »). Le premier dispositif utilisé était le détecteur ACTAR TPC (Active Target Time Projection Chamber) afin de mesurer la section efficace de diffusion inélastique de protons. Le deuxième dispositif était dédié à l'étude de l'excitation Coulombienne par la mesure des valeurs de B(E2, 0+ -> 2+) et faisait appel à l'utilisation de différents types de détecteurs pour la mesure de la cinématique des ions lourds (énergie, positions) et pour la mesure des rayonnements gammas provenant de la désexcitation des noyaux. Nous présenterons dans ce manuscrit les résultats de l'excitation Coulombienne et donnerons de nouvelles valeurs expérimentales pour les B(E2) des noyaux de 36Si et 38Si. Sur le plan théorique, ces résultats seront l'occasion de revisiter l'interaction SDPF élaborée pour décrire l'évolution de la structure nucléaire dans les régions de N=20 et N=28.