ED Sciences de la Vie et de la Santé
La complémentarité des activités intra- et extracellulaires d'AGR2, une protéine disulfure isomérase, soutient la capacité adaptative et la progression tumorale
par Marianne GUILBARD (BoRdeaux Institute of onCology)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - Bibliothèque Institut Bergonié, 229 cours de l'Argonne, 33000 Bordeaux, France
devant le jury composé de
- Fabienne FOUFELLE - Directeur de recherche - Centre de Recherche des Cordeliers (CRC) - INSERM - Rapporteur
- Sabrina KELLOUCHE-GAILLARD - Professeur des universités - CY Cergy Paris Université - Rapporteur
- Pierre SOUBEYRAN - Professeur des universités - praticien hospitalier - Université de Bordeaux - Examinateur
- Eric OGIER-DENIS - Directrice de recherche - Université de Rennes - Examinateur
Les cellules tumorales évoluent dans un contexte de stress chronique imposé par une prolifération soutenue, une demande biosynthétique élevée et des perturbations persistantes de la protéostasie. L'adaptation à ces contraintes repose en grande partie sur l'activation des réponses au stress du réticulum endoplasmique (RE) et de leurs effecteurs en aval, parmi lesquels figurent les protéines disulfure isomérases (PDI). Cette thèse s'attache à caractériser le rôle du membre de la famille des PDI Anterior Gradient 2 (AGR2) dans les cancers épithéliaux, en s'intéressant plus particulièrement à la manière dont ses fonctions biologiques sont modulées par sa localisation subcellulaire. Des analyses intégratives fondées sur l'analyse conjointe de profils transcriptomiques et protéomiques humains identifient AGR2 comme l'une des PDI systématiquement surexprimées au sein des tumeurs épithéliales. Bien qu'AGR2 soit classiquement décrit comme un facteur de repliement résident du réticulum endoplasmique, une fraction d'AGR2 est retrouvée dans l'espace extracellulaire, où des activités biologiques spécifiques ont été décrites. Afin d'examiner l'implication d'eAGR2 dans les cancers épithéliaux, nous avons développé un modèle cellulaire de cancer épithélial ovarien qui surexprime iAGR2 et sécrète eAGR2. La perturbation fonctionnelle d'AGR2 extracellulaire (eAGR2) met en évidence une contribution directe au comportement des cellules tumorales. En effet, la neutralisation médiée par des anticorps entraîne une diminution de la prolifération et de la migration, tandis que la supplémentation exogène permet une restauration partielle de ces propriétés, ce qui soutient un rôle pro-tumorigène de la forme extracellulaire d'AGR2. Au niveau moléculaire, des analyses protéomiques quantitatives, complétées par l'analyse de la base de données TCGA, indiquent que la signalisation d'eAGR2 s'accompagne d'une modulation de l'expression de protéines impliquées dans le trafic intracellulaire et les processus liés à l'autophagie. Ces modifications suggèrent un soutien de l'activité dégradative et de la disponibilité en acides aminés en conditions de stress métabolique, ce qui contribue au maintien de la capacité biosynthétique. De manière concordante, une augmentation de l'activité traductionnelle est également observée dans les cellules exposées à eAGR2. Ces résultats définissent deux fonctions distinctes mais complémentaires d'AGR2. D'une part, AGR2 intracellulaire (iAGR2) agit comme une protéine disulfure isomérase résidente du réticulum endoplasmique et participe au repliement des protéines ainsi qu'au contrôle qualité du RE. D'autre part, eAGR2 exerce une fonction de signal extracellulaire qui soutient les programmes métaboliques et traductionnels. Cette organisation bi-compartimentée fournit un cadre mécanistique dans lequel les formes intracellulaire et extracellulaire d'AGR2 coopèrent pour renforcer l'adaptation au stress des cellules épithéliales et favoriser la progression tumorale.
ED Sciences Physiques et de l'Ingénieur
Analyses d'intégrité du signal des liens rapides séries et parallèles pour des cartes mixtes complexes
par Soazig LE BIHAN (Laboratoire de l'Intégration du Matériau au Système)
Cette soutenance a lieu à 10h00 - Amphithéâtre Jean-Paul DOM Bât A31, Av. des Facultés, 33600 Pessac
devant le jury composé de
- Jean-Baptiste BEGUERET - Professeur - Université de Bordeaux - Directeur de these
- Etienne SICARD - Professeur - INSA Toulouse - Rapporteur
- Olivier TESSON - Docteur - NXP - Rapporteur
- Tristan DUBOIS - Associate Professor - Université de bordeaux - CoDirecteur de these
- Marc GATTI - Ingénieur - THALES AVS - Examinateur
- Thierry TARIS - Professeur - Université de Bordeaux - Examinateur
Face à la demande croissante en performance, en fréquence et en débits pouvant atteindre plusieurs dizaines de Gbps, les produits aéronautiques intègrent des liens parallèles (DDR) et des liaisons série haute vitesse (HSSL). Ces développements technologiques imposent une analyse rigoureuse de l'intégrité du signal (IS) dès les premières phases de conception. Ainsi, la technologie des PCB se complexifie afin de satisfaire les contraintes des circuits à Haute Densité d'Interconnexion (HDI), avec davantage de couches, une densité accrue et des débits toujours plus élevés. Le choix des diélectriques devient également déterminant car ses propriétés varient avec la fréquence, tandis que les pertes métalliques sont amplifiées avec l'effet de peau et la rugosité du cuivre. Les caractéristiques des matériaux doivent donc être prises en compte lors de l'analyse d'IS pour les liens haute vitesse, rendant nécessaire une approche de conception fondée sur des modèles et des simulations fiables. Les analyses IS des signaux haute vitesse sont indispensables dès les premières étapes de conception afin de garantir le bon fonctionnement des cartes dès les tests initiaux tout en minimisant les coûts de fabrication. Ces simulations sont particulièrement sensibles aux moindres discontinuités d'impédance, comme les vias, les sorties de routage des condensateurs à blocage de courant continu, des matrices BGA du circuit intégré et des connecteurs. Ces simulations requièrent une modélisation plus précise avec des modèles électromagnétiques 3D. Afin d'améliorer la productivité, la flexibilité et la robustesse de ces modèles 3D de discontinuités d'impédance, tout en garantissant leur fabricabilité et le respect des contraintes industrielles, ces modèles sont paramétrés puis couplés à des algorithmes d'optimisation. Toutefois, une corrélation à la mesure est nécessaire pour renforcer la confiance des résultats de simulation et des modèles et hypothèses retenus. Cependant l'accès en mesure aux structures d'intérêt se fait grâce à des transitions qui dégradent la qualité du signal. Ces transitions, comme des connecteurs SMA, pistes, microvias…doivent être retirées de la mesure par de-embedding. Un véhicule de test a été fabriqué afin de caractériser en fréquence les discontinuités d'impédance et des liens haute vitesse entre différentes cartes, mais également de développer des techniques d'extraction des propriétés des matériaux. Enfin, l'étude se concentre sur la corrélation mesure simulation des liaisons DDR d'une carte avionique entre un contrôleur et sa mémoire DDR. La démarche consiste à confronter trois outils de simulation à la mesure, en s'appuyant sur une stratégie de mesure faiblement intrusive et sur l'analyse des diagrammes de l'œil et des paramètres temporels. Ce travail permet de confirmer l'intérêt de s'appuyer davantage sur des simulations et de valider leurs résultats pour réduire les cycles de conception.