ED Sciences de la Vie et de la Santé
Dommages au foie associés au Déficit en Alpha 1-Antitrypsine : De la compréhension de la physiopathologie à l'identification d'outils diagnostiques
par Alexandra LEHMANN (BoRdeaux Institute of onCology)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - Amphithéâtre BBS INSERM U1312 BRIC Equipe 3 Université de Bordeaux Carreire Bâtiment Bordeaux Biologie Santé - 4ème étage 2, rue du Docteur Hoffman Martinot 33000 Bordeaux
devant le jury composé de
- Marion BOUCHECAREILH - Chargée de recherche - Université de Bordeaux - Directeur de these
- Thomas FALGUIERES - Chargé de recherche - UMR S 1193 Inserm / Université Paris-Saclay - Rapporteur
- Isabelle SERMET - Professeure des universités - praticienne hospitalière - CRMR Hôpital universitaire Necker-Enfants malades ; Service de pneumologie et d'allergologie pédiatrique ; Unité fonctionnelle mucoviscidose - Rapporteur
- Giovanni BENARD - Directeur de recherche - MALADIES RARES : GÉNÉTIQUE ET MÉTABOLISME INSERM U1211 - Examinateur
Le contrôle minutieux de l'équilibre de l'homéostasie protéique ou protéostasie permet le maintien des cellules. L'homéostasie est contrôlée par le réseau de la protéostasie composé de la biogénèse, le repliement, et la dégradation des protéines. Tous ces acteurs constituants ce réseau agissent de manière concertée afin de garantir l'intégrité de la protéostasie et donc assurer le fonctionnement cellulaire. Au contraire, un déséquilibre de la protéostasie peut conduire à de nombreuses pathologies telles que Parkinson, Alzheimer, le cancer ou encore des dommages au foie associés à un déficit en Alpha 1-Antitrypsine (AAT). Pour être plus précis, la protéine AAT est principalement produite par les hépatocytes. Le déficit en AAT est dû à la présence de mutation dans le gène SERPINA1 codant l'AAT. Certaines de ces mutations sont à l'origine de la production d'une protéine AAT mal repliée conduisant ainsi à sa rétention dans le réticulum endoplasmique (RE) des hépatocytes, et par conséquent un défaut de trafic et de sécrétion de la protéine dans le milieu extracellulaire. La rétention des protéines mal repliées et leur accumulation au sein du RE peuvent induire une protéotoxicité hépatiques et ainsi induire des dommages hépatiques sévères tels que la cirrhose ou le cancer du foie. Cependant, une grande variabilité de l'apparition des dommages selon leur gravitée et l'âge de survenue existe concernant le déficit en AAT. En effet, seulement 10% des patients déficitaires développent des dommages sévères au foie pour lesquelles aucun traitement n'existe si ce n'est la transplantation hépatique. Cette faible proportion de patients développant des dommages sévères au foie suggèrent que d'autres facteurs modificateurs (génétiques et/ou environnementaux) associé à l'AAT mutée sont impliqués. Ainsi, l'objectif de ma thèse a été d'identifier ces facteurs modificateurs pour trouver de nouvelles cibles thérapeutiques et/ou biomarqueurs potentiels. Afin de répondre à mon objectif, je me suis intéressée à la voie de dégradation permettant d'éliminer la protéine mal conformée : le protéasome et son facteur de transcription spécifique NRF1 (Nuclear factor erythroïde 2 like 1). Il est connu que le protéasome est en charge de dégrader les protéines mal repliées. Il a déjà été montré que la dégradation de certains AAT mutants étaient dégradés plus lentement et le protéasome semble plus particulièrement pointé du doigt. J'ai étudié le statut du protéasome dans deux lignées modèles du déficit en AAT (Huh7 et IB3) et pu démontrer que l'activité du protéasome n'était pas altérer. Cependant, j'ai pu observer une augmentation de l'expression ARN messagers et protéique de certaines sous-unités du protéasome associée à une surexpression/stabilisation de la protéine NRF1. Or, il est bien connu que cette augmentation de NRF1 survient suite à une altération du protéasome afin de compenser celle-ci. Nos modèles cellulaires m'ont permis de mettre en évidence une potentielle altération du protéasome compensée par la protéine NRF1 associé à la protéine mutante. Ces premiers résultats, m'ont amenés à me demander si la perte de la protéine NRF1, qu'elle soit d'ordre expression protéique ou d'ordre fonctionnelle, pouvait être un des facteurs modificateurs expliquant l'apparition des dommages hépatiques. Dans le but de répondre à cette hypothèse, j'ai généré des lignées NRF1 non-fonctionnelle (NRF1 NF) supprimant son activité, et des lignées shNRF1 supprimant sont expression. J'ai pu constater que le protéasome était altéré et n'était plus compensé par NRF1. De plus, la prolifération cellulaire était également diminuée dans ces lignées. Cependant, l'apoptose et le cycle cellulaire n'était pas altéré. Mes travaux durant ma thèses ont donc permis de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le déficit en AAT associé au dommages hépatiques. Cela ouvre de nouvelles perspectives pour de nouvelles cibles thérapeutiques et/ou biomarqueurs.
ED Sciences Physiques et de l'Ingénieur
Facile à Lire et à Comprendre (FALC) et école inclusive: Questionnements et applications des règles FALC en école élémentaire.
par Floriane BALSSA (Laboratoire de l'Intégration du Matériau au Système)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - Salle N 103 ENSC Bordeaux INP, 109 avenue Roul, 33400 Talence
devant le jury composé de
- Véronique LESPINET-NAJIB - Maîtresse de conférences - Bordeaux INP, Laboratoire IMS - Directeur de these
- Mickaël JURY - Maître de conférences - Université Clermont Auvergne - Rapporteur
- Eric DUGAS - Professeur des universités - Université de Bordeaux - Examinateur
- Aline CHEVALIER - Professeure des universités - Université Toulouse Jean Jaurès - Rapporteur
Les règles européennes Facile à Lire et à Comprendre ou FALC ont pour objectif de rendre l'information accessible à tous (Inclusion Europe, 2009). En Allemagne (Bock et al., 2017) ou en Suède (Engblom, 2019) le FALC est notamment utilisé pour l'apprentissage de la langue ou pour aider les enfants en difficulté de compréhension ou de lecture. En France, les règles du FALC sont surtout utilisées dans le domaine du handicap mental et peinent à dépasser ces frontières. Cependant, elles pourraient être intéressantes pour adapter les textes aux élèves ayant une faible maîtrise de la langue afin de les aider à comprendre un texte (Mazeau et Loty, 2020). Cette réflexion s'inscrit dans le contexte d'école inclusive en France qui garantit « l'inclusion scolaire de tous les enfants, sans aucune distinction. » (J.O 8 juillet 2013, article L. 111-1) et dont l'objectif est d'offrir à la fois une intégration physique, sociale et pédagogique aux élèves (Thomazet, 2008). Cependant, les enseignants peuvent se retrouver en difficulté : manque de ressources adaptées, charge supplémentaire de travail et manque de formation (Lavoie et al., 2013). Le FALC pourrait donc être un moyen pertinent pour aider les enseignants en école élémentaire française afin de favoriser l'inclusion des élèves à besoins spécifiques. Plusieurs problématiques émergent alors : Le FALC est-il connu et utilisé par les enseignants en école élémentaire ? Peut-il s'adapter à des problématiques d'enseignement en France ? Comment favoriser l'usage du FALC par les enseignants ? Au regard de la littérature, les objectifs de cette thèse sont donc les suivants : 1- S'interroger sur la place du Facile à Lire et Comprendre dans l'éducation. 2- Co-construire une méthode d'application du FALC avec les enseignants. 3- Évaluer l'apport des règles FALC pour une école inclusive. 4- Accompagner l'intégration du FALC dans les pratiques professionnelles des enseignants. Pour y répondre, nous avons réalisé une enquête préliminaire par questionnaire (Balssa et Lespinet, 2022) complétée par des entretiens. L'analyse des résultats nous a permis de créer des personas illustrant une pluralité d'enseignants confrontés à des situations variées, mais aussi d'identifier des facteurs pouvant impacter l'acceptabilité du FALC. Nous avons donc défini un modèle d'acceptabilité, à priori, du FALC par les enseignants (Balssa et Lespinet, 2023). Dérivé de l'UTAUT-2 (Venkatesh et al., 2012), il permet de s'interroger sur les freins et les leviers à prendre en compte pour concevoir une solution en FALC. Basé sur l'intention d'usage, c'est un support pour adapter le FALC et préparer le terrain à son usage, mais il ne garantit pas son acceptation en situation réelle ni son adoption à long terme (Bobillier Chaumon, 2016). Sur un principe de Recherche-Action-Formation (Gay et Prud'homme, 2011), deux enseignantes volontaires ont expérimenté le FALC en classe. L'objectif était de co-construire avec elles un projet de recherche autour du FALC, qui soit adapté à leur pédagogie et aux besoins de leurs élèves afin d'évaluer l'apport des règles du FALC en contexte scolaire. L'analyse des données recueillies se base sur les évaluations réalisées par l'enseignante, sur son expérience mais aussi sur les retours des élèves (Balssa et al., 2023b ; Balssa et al., 2024 ). Ce travail a mis en lumière l'intérêt du FALC pour offrir aux élèves en difficulté une aide à la lecture, à la compréhension et plus largement à l'inclusion. Il souligne aussi la nécessité de moduler le FALC pour qu'il puisse s'adapter au contexte scolaire. La dernière partie de la thèse nous a permis de développer la première version d'une plateforme afin d'accompagner les enseignants dans l'usage du FALC. Elle s'articule autour de vidéos de formation, d'un guide pour l'usage des règles et d'un outil d'aide à la traduction en FALC afin d'adapter le FALC aux besoins pédagogiques.