ED Sciences de la Vie et de la Santé
Etude de la plasticité morpho-fonctionnelle du système peptidergique RLN3/RXFP3, en condition de douleur chronique
par Thibault DHELLEMMES (Institut des Maladies Neurodégénératives)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - Amphi Centre Broca 146 Rue Léo Saignat, Centre Broca Nouvelle-Aquitaine, 33000 Bordeaux
devant le jury composé de
- Marc LANDRY - Professeur - Université de Bordeaux - Directeur de these
- Myriam ANTRI - Maîtresse de conférences - Université Clermont Auvergne, Laboratoire Neuro-Dol, INSERM (U1107) - Rapporteur
- Pierre VEINANTE - Professeur - Université de Strasbourg, INCI CNRS (UPR3212) - Rapporteur
- Cyril RIVAT - Maître de conférences - Université de Montpellier, INM INSERM (U1298) - Examinateur
- Matilde CORDERO-ERAUSQUIN - Directrice de recherche - INCI CNRS (UPR3212) - Examinateur
- Aude PANATIER - Directrice de recherche - Université de Bordeaux, Neurocentre Magendie (U1215) - Examinateur
Près d'un quart de la population mondiale est aujourd'hui affectée par des douleurs chroniques, dont 85% présentent des comorbidités psychiatriques. Malgré cette forte prévalence, les traitements proposés restent peu adaptés. La douleur est un processus multidimensionnel intégré dans les différentes régions de la matrice de la douleur (cortex somatosensoriel, cortex antérieur cingulaire (ACC), amygdale). En condition de douleur pathologique, ces circuits neuronaux subissent des réarrangements anatomiques et fonctionnels qui peuvent être contrôlés par des neuropeptides. Notre hypothèse est que le système peptidergique relaxine-3 (RLN3)/RXFP3 est un nouvel acteur clé dans le fonctionnement des réseaux neuronaux de la douleur et pourrait représenter une cible innovante dans le traitement des douleurs pathologiques. Pour tester cette hypothèse nous avons utilisé des modèles de douleur persistante inflammatoire (modèle CFA) et chronique neuropathique (Cuff), induitent chez des souris transgéniques (RLN3-Cre, RLN3-Cre::SOM-Flp) et sauvages. Sur le plan anatomique, une approche de transparisation a rendu possible l'observation de l'ensemble des projections RLN3 provenant du nucleus incertus (NI). Nous avons développé une méthode d'analyse 3D quantitative automatisée des signaux de fluorescence qui nous a permis d'observer, en condition CFA, une augmentation de l'expression de l'ARNm de RXFP3 dans les interneurones à somatostatine (SOM), et une diminution des interactions entre les fibres à RLN3 de l'ACC et les interneurones SOM. Cette interaction RLN3-SOM à proximité de neurones PV a été confirmée au travers d'une approche de microscopie corrélative (CLEM). Sur le plan fonctionnel, nous avons démontré l'effet antinociceptif induit par l'activation aiguë ou chronique du récepteur RXFP3 dans l'ACC et dans l'amygdale, et son impact sur les comorbidités psychiatriques associées. Nous avons également confirmé cet effet anti-nociceptif après activation optogénétique du système à relaxine-3 au niveau du NI ou des projections situées dans l'ACC. La spécificité de cet effet a également été confirmée en présence d'un antagoniste du RXFP3 dans l'ACC. Des expériences de patch-clamp ont également montré une diminution de l'activité des neurones à RLN3 du NI, en condition CFA et Cuff. Ainsi, ces résultats présentent la RLN3 comme une cible prometteuse pour le développement de solutions thérapeutiques efficaces dans le traitement des composantes sensorielles et affectives de la douleur.
ED Sociétés, Politique, Santé Publique
Étude de la remédiation cognitive en oncologie : application chez les survivantes du cancer du sein
par Pedro RODRIGUEZ (Laboratoire de Psychologie)
Cette soutenance a lieu à 14h30 - Amphithéâtre E Université de Bordeaux, 3ter Pl. de la Victoire, 33000 Bordeaux
devant le jury composé de
- Virginie POSTAL LE DORSE - Professeure - Université de Bordeaux - Directeur de these
- Florence COUSON-GELIE - Professeure - Université Montpellier 3 - Rapporteur
- David CLARYS - Professeur - Université de Poitiers - Rapporteur
- Élaine DE GUISE - Professeure - Université de Montréal - Examinateur
- Bruno QUINTARD - Professeur - Université de Bordeaux - Examinateur
Les avancées médicales dans le traitement du cancer ont permis d'augmenter l'espérance de vie des patients (Torre et al. 2015). Cette amélioration a conduit la recherche à s'intéresser aux effets secondaires à long terme des traitements sur la qualité de vie (Rodríguez Martín et al. 2020), notamment aux plaintes cognitives rapportées par des patients ayant reçu une chimiothérapie (Berglund et al. 1994). Ces plaintes ont été confirmées par des évaluations neuropsychologiques montrant des performances inférieures à celles des sujets témoins, notamment au niveau des fonctions exécutives, de la mémoire et de la vitesse de traitement de l'information (Berglund et al. 1994; Wefel et al. 2004; Fan et al. 2005). Le terme « Chemobrain » a progressivement été remplacé par l'expression plus précise d'« atteintes cognitives liées aux traitements anticancéreux » (Hurria, Somlo & Ahles 2007). Divers traitements ont été proposés incluant les approches pharmacologiques (Karschnia et al. 2019) ou non pharmacologiques comme la méditation, l'exercice physique et les interventions neuropsychologiques (Zeng et al., 2020). La remédiation cognitive fait partie de cette seconde approche. Elle vise à proposer une intervention structurée pour renforcer des fonctions telles que l'attention, la mémoire, et les fonctions exécutives. Elle a pour objectif de produire des changements durables et transférables à la vie quotidienne, dans une perspective d'autonomie et d'adaptation fonctionnelle (Passerieux & Bazin, 2010 ; Wykes & Spaulding, 2011). Ce travail de thèse a étudié les effets de la remédiation cognitive chez des patientes atteintes de cancer du sein. Une revue de la littérature a d'abord permis de faire un état des lieux des troubles cognitifs liés aux traitements oncologiques, ainsi que des interventions de remédiation développées pour y répondre. Une méta-analyse a ensuite synthétisé les données disponibles et a montré l'efficacité de la remédiation cognitive, notamment sur la mémoire de travail, la mémoire épisodique et le fonctionnement cognitif perçu. Enfin, un essai clinique randomisé a été mené auprès de 164 patientes traitées pour un cancer du sein. Il visait à évaluer l'efficacité d'Oncogite, un programme de remédiation cognitive proposé sur quatre mois. Les séances étaient animées par des neuropsychologues dans le cadre de la prise en charge post-traitement. Pour ce faire, différents questionnaires standardisés ont été administrés avant et après la prise en charge afin d'évaluer le bien-être, le fonctionnement cognitif perçu, la fatigue, l'anxiété et la dépression. Des épreuves neuropsychologiques ciblant les fonctions exécutives ont également été utilisées. Un post-test, réalisé quatre mois après la fin de la remédiation, a permis d'évaluer le maintien des effets observés. Par ailleurs une tâche originale de mémoire épisodique a été implémentée afin de mesurer des changements en mémoire épisodique verbale, et l'implication de la mise à jour sur ce changement. Ce protocole a permis d'observer des améliorations tant sur le plan cognitif que sur la qualité de vie. Plus précisément, des effets positifs ont été mis en évidence sur la mémoire de travail, le fonctionnement cognitif perçu, les symptômes d'anxiété et de dépression, le bien-être physique perçu, ainsi que les préoccupations liées au cancer du sein. En revanche, aucun effet significatif n'a été observé sur la flexibilité cognitive, l'inhibition, la mémoire épisodique, le bien-être émotionnel, fonctionnel et social. Cette thèse confirme l'efficacité d'une prise en charge par la remédiation cognitive face aux atteintes cognitives liées aux traitements anticancéreux. Elle discute les apports et les limites de cette approche, et montre en quoi celle-ci peut constituer une piste prometteuse pour améliorer à la fois le fonctionnement cognitif et la qualité de vie des patients traités pour un cancer