ED Sciences de la Vie et de la Santé
Caractérisation et rôle du catabolisme des gouttelettes lipidiques dans le glioblastome
par Cloe TESSIER (BoRdeaux Institute of onCology)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - Amphithéâtre de l'IECB 2 Rue Robert Escarpit 33607 PESSAC
devant le jury composé de
- Lucie BRISSON - Chargée de recherche - Université de Bordeaux - Directeur de these
- Claire PECQUEUR - Directrice de recherche - CRCI2NA - Rapporteur
- Dominique DELMAS - Professeur - Center for Translational and Molecular Medicine. - Rapporteur
- Pierre-Damien DENECHAUD - Chargé de recherche - Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires, I2MC - Examinateur
- Thierry VIROLLE - Directeur de recherche - Institut de Biologie Valrose (iBV) - Examinateur
- Francesca GIORDANO - Directrice de recherche - Institute for Integrative Biology of the Cell - Examinateur
Les glioblastomes sont les tumeurs primaires du cerveau les plus fréquentes et les plus agressives chez l'adulte. Les thérapies actuelles sont peu efficaces notamment à cause d'une forte résistance des cellules de glioblastome aux traitements, de leur importante capacité d'invasion dans le cerveau sain et d'une grande hétérogénéité intra et inter-tumorale. Au sein d'une même tumeur plusieurs sous-types moléculaires, états cellulaires et niveau de différenciation coexistent. De plus, plusieurs sous-types métaboliques ont été identifiés conduisant à une forte capacité des cellules de glioblastome à utiliser différents substrats métaboliques pour survivre et envahir. Cette plasticité métabolique qui consiste en une adaptation des voies intracellulaires en faveur des substrats disponibles, participe à leur flexibilité face aux conditions du microenvironnement. L'hétérogénéité et la plasticité métabolique représentent une cible thérapeutique intéressante dans les glioblastomes. Les gouttelettes lipidiques pourraient par leur capacité de stockage et de libération de lipides en fonction des conditions du microenvironnement, participer à la plasticité métabolique des glioblastomes. L'objectif de ce travail est alors de proposer des nouvelles stratégies afin de cibler l'hétérogénéité et la plasticité métabolique mise en place dans les glioblastomes. A l'aide d'un modèle de coculture entre des cérébroïdes et des cellules de glioblastome et de modèles in vivo, nous mettons en évidence dans ce travail que les gouttelettes lipidiques sont distribuées de façon hétérogène dans les glioblastomes. Elles sont retrouvées enrichies dans le centre par rapport à la périphérie et au tissu sain, et leur cycle de dégradation s'avère très dynamique. Nous montrons que dans les cellules de glioblastome, la lipase HSL participe à la dégradation des gouttelettes lipidiques en acide gras libres qui servent alors de substrats dans la β-oxydation pour la production d'énergie. Ce transfert lipidique est favorisé par la proximité entre les gouttelettes lipidiques et les mitochondries. Cette source d'énergie à partir des gouttelettes lipidiques favorise la prolifération, l'invasion des cellules ainsi que la croissance tumorale. En effet, nous montrons qu'en condition d'inhibition de la dégradation des gouttelettes lipidiques, la croissance tumorale est réduite, tandis qu'en parallèle un stress oxydatif accru est observé, ce dernier étant associé à une augmentation de la sensibilité des cellules de glioblastome à la chimiothérapie. Dans l'ensemble nos travaux démontrent le rôle de la mobilisation des lipides via la lipase HSL dans la plasticité métabolique et l'agressivité des glioblastomes ce qui pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique. L'aspect métabolique du projet nous a mené à développer un protocole pour étudier la consommation d'oxygène des cellules souches de glioblastomes cultivées en sphéroïdes. Enfin, puisqu'un des rôles des acides gras est de constituer une source d'énergie pour la mitochondrie, nous avons également étudié l'intérêt de cibler directement la chaine respiratoire mitochondriale. Nos résultats ont montré que la molécule mubritinib, en inhibant le complexe I de la chaîne respiratoire, réduit la prolifération et le phénotype souche des cellules de glioblastome, diminue la croissance tumorale, tout en étant non toxique pour les animaux. L'ensemble de ces résultats mettent en évidence que cibler le métabolisme des cellules de glioblastome et particulièrement les éléments participant à l'adaptation, dont les gouttelettes lipidiques, est une stratégie qui montre des résultats positifs. De plus, cibler les lipides peut s'avérer pertinent car cela n'impacte pas seulement l'aspect métabolique mais également les éléments essentiels à la composition des membranes ainsi qu'à la signalisation cellulaire. Ces résultats mènent actuellement au développement de nouvelles stratégies pour cibler HSL de façon thérapeutique.
ED Sociétés, Politique, Santé Publique
Mémoire et accès lexical : organisation et rôle des traits sémantiques chez des adultes jeunes et des adultes âgés
par Widad RACHDI (Laboratoire de Psychologie)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - Amphithéâtre Pitres 3ter Pl. de la Victoire, 33000 Bordeaux
devant le jury composé de
- Christelle ROBERT - Professeure des universités - Université de Bordeaux - Directeur de these
- Laurence TACONNAT - Professeure des universités - Université de Tours - Rapporteur
- Liliana RICO DUARTE - Professeure des universités - Université Toulouse Jean Jaurès - Rapporteur
- Manuel GIMENES - Maître de conférences - Université de Poitiers - Examinateur
- Stéphanie MATHEY - Professeure des universités - Université de Bordeaux - CoDirecteur de these
Les traits sémantiques correspondent aux attributs associés aux mots (e.g., chien,
, ). L'objectif général de cette thèse était de caractériser la nature et l'organisation des traits sémantiques pour un ensemble de mots de la langue française, et d'évaluer leur rôle dans l'identification et la mémorisation des mots chez des adultes jeunes et des adultes âgés. Six études ont été réalisées. Nous avons d'abord recueilli des traits sémantiques dans une tâche de génération de traits auprès d'adultes jeunes âgés de 18 à 25 ans pour 360 concepts (Étude 1). Ensuite, l'Étude 2 a permis d'évaluer le pouvoir prédicteur du nombre de traits sémantiques issu de l'Étude 1 dans une étude virtuelle menée sur des données de décision lexicale d'adultes jeunes. L'Étude 3, conduite en laboratoire, a examiné l'effet du nombre de traits sémantiques manipulé selon un plan factoriel sur la reconnaissance visuelle des mots chez des adultes jeunes (18-25 ans) et des adultes âgés (60 ans et plus). Les Études 4 et 5 visaient à préciser l'influence des traits sémantiques sur la mémorisation des mots chez ces deux groupes d'âge au moyen de tâches de rappel libre. La dernière étude a été consacrée au recueil des traits produits par des adultes âgés de 60 ans et plus (Étude 6). L'Étude 1 a permis d'élaborer une norme de traits produits par des adultes jeunes comportant plusieurs indicateurs sur les concepts et les traits. Nous avons ensuite montré que le nombre de traits sémantiques a prédit les performances de décision lexicale chez des adultes jeunes (Étude 2) et a facilité ces performances chez des adultes jeunes et des adultes âgés (Étude 3). Cet effet facilitateur était toutefois plus marqué pour le premier que le deuxième groupe (Étude 3). En tâche de rappel libre, lorsque la composition des listes était contrôlée, un effet facilitateur du nombre de traits sémantiques a été observé en rappel libre immédiat (Études 4 et 5), mais pas en rappel différé (Étude 5). Cet effet n'était modulé ni par l'âge (Études 4 et 5) ni par les stratégies de mémorisation (Étude 4). Enfin, dans l'Étude 6, une norme de traits produits a été élaborée auprès d'adultes âgés afin de fournir des indicateurs sémantiques comparables à ceux de l'Étude 1. La comparaison des deux normes a révélé des différences entre les groupes d'âges : les traits étaient moins partagés entre les individus les plus âgés, moins corrélés, plus distinctifs et davantage de nature taxonomique. Les réseaux conceptuels apparaissent comme moins structurés, moins efficaces et moins connectés chez les adultes âgés (Étude 6). Dans l'ensemble, les traits sémantiques constituent un indicateur pertinent pour étudier les connaissances sémantiques chez l'adulte à différents âges. En permettant une analyse fine des connaissances sémantiques, ils constituent une notion transversale aux modèles en réseau et aux approches par traits de la mémoire sémantique. Les résultats sont discutés au regard des modèles de la mémoire sémantique, de l'identification des mots et de la mémorisation. Plusieurs pistes de recherches sont proposées afin de permettre la poursuite des travaux sur la question de la nature et l'organisation des traits sémantiques et de leur rôle chez des adultes jeunes et des adultes âgés.