ED Droit
La contribution de la preuve scientifique à la manifestation de la vérité dans les affaires d'empoisonnements à l'arsenic (1808 à 1961)
par Alyssia FAVRE-PETIT-MERMET (INSTITUT DE RECHERCHE MONTESQUIEU)
Cette soutenance a lieu à 9h30 - Salle des thèses, Bâtiment C, Université de Bordeaux, 16 avenue Léon Duguit, 33600 Pessac
devant le jury composé de
- Laetitia GUERLAIN - Professeure - Université de Bordeaux - Directeur de these
- Marc ORTOLANI - Professeur - Université Côte-d'Azur - Rapporteur
- Mathieu SOULA - Professeur - Université Paris Nanterre - Rapporteur
- Christophe LASTÉCOUÈRES - Professeur - Université Bordeaux Montaigne - CoDirecteur de these
- Karen FIORENTINO - Professeure - Université de Bourgogne - Examinateur
- Yann DELBREL - Professeur des universités - Université de Bordeaux - Examinateur
Au XIXᵉ siècle, l'arsenic s'impose comme le poison par excellence : discret, accessible, longtemps indétectable, il alimente les plus grandes affaires criminelles et met à l'épreuve la justice pénale. Face à ces crimes invisibles, la science est appelée en renfort pour rétablir la vérité. L'essor de la médecine légale et la toxicologie, porté notamment par les travaux d'Orfila, transforme en profondeur les procès d'empoisonnement. L'expert scientifique devient une figure centrale, tandis que les méthodes d'analyse promettent d'objectiver la preuve. Pourtant, derrière cette apparente révolution, les certitudes vacillent. Les techniques demeurent fragiles, les résultats discutés, et les interprétations parfois contestées. À travers l'étude des affaires d'empoisonnement à l'arsenic entre 1808 et 1961, cette thèse met en lumière les limites et les ambiguïtés de la preuve scientifique. Loin d'imposer une vérité incontestable, celle-ci s'inscrit dans un espace d'incertitude où se confrontent savoirs scientifiques, pratiques judiciaires et convictions des juges et jurés. Ainsi, la vérité judiciaire ne se confond jamais pleinement avec la vérité scientifique. Entre promesse de certitude et réalité du doute, la preuve toxicologique, révèle toute la complexité des rapports entre science et justice.
ED Sciences de la Vie et de la Santé
Caractérisation et ciblage des cellules souches cancéreuses dans le cancer gastrique : vers de nouvelles pistes diagnostiques et thérapeutiques
par Anissa ZAAFOUR (BoRdeaux Institute of onCology)
Cette soutenance a lieu à 13h15 - Amphithéâtre RDC 2 rue du Docteur Hoffmann Martinot Bâtiment Bordeaux Biologie Santé 33000 Bordeaux
devant le jury composé de
- Christine VARON - Professeure des universités - Université de Bordeaux - Directeur de these
- Florence RENAUD - Maîtresse de conférences - praticienne hospitalière - Faculté de Santé, Sorbonne Université, Centre de Recherche Saint Antoine - Examinateur
- Isabelle SAGOT - Directrice de recherche - Institut de Biochimie et Génétique Cellulaires UMR 5095 - Examinateur
- David SANTAMARIA - Directeur de recherche - Centro de Investigación del Cáncer - Rapporteur
- Barbara BESSETTE - Professeure des universités - OMEGAHEALTH : UMR INSERM 1308 CAPTUR Institut de recherche OMEGAHEALTH - Rapporteur
Les cellules souches cancéreuses (CSC) représentent une sous-population de cellules hautement plastiques capables de s'autorenouveler, de se différencier, d'initier la croissance tumorale, d'envahir la circulation sanguine et de coloniser des organes distants de la tumeur primaire. Résistantes aux traitements conventionnels, les CSC peuvent rester dormantes dans un état de quiescence où elles survivent avec une prolifération quasi nulle. Elles sont alors indétectables par imagerie pendant des mois, voire des années, avant de provoquer une récidive locale ou métastatique. Les CSC maintiennent leurs propriétés en détournant des voies de signalisation. Des enzymes comme les proprotéines convertases (PC) jouent un rôle clé dans la maturation d'effecteurs de ces voies tels que des facteurs de croissance, des intégrines et des récepteurs. Malgré l'ampleur du problème, la cinétique de dissémination et les mécanismes de dormance des CSC restent peu étudiés et largement méconnus dans l'adénocarcinome gastrique (CG). Même en cas de diagnostic précoce, le risque de récidive du CG est d'environ 30 % après résection chirurgicale, avec un pic dans les 3 ans suivant l'opération. De plus, des cellules tumorales disséminées (DTC) sont détectées dans la moelle osseuse (MO) des patients non métastatiques au moment de la chirurgie, qui développent ultérieurement une récidive hépatique plutôt qu'osseuse. Cela indique que des CSC dormantes disséminent précocement vers des niches telles que la MO et peuvent se réactiver des années plus tard. Il est donc crucial de comprendre la cinétique de dissémination et la dormance des CSC dans le CG. Dans ce contexte, les objectifs étaient de : 1) Modéliser la dissémination et la dormance du CG : Nous avons développé un nouveau modèle murin triple-transgénique sophistiqué de carcinogenèse gastrique induite par l'infection à H. felis, afin de suivre la dissémination précoce des pré-CSC vers divers organes. Ce modèle reproduit la métaplasie intestinale pré-néoplasique observée chez les patients infectés par H. pylori, humanisant le modèle et accélérant la carcinogenèse. L'expression du traceur tdTomato dans l'estomac permet la détection des cellules disséminées à distance. Ce modèle a confirmé la dissémination très précoce de cellules gastriques vers la MO et le foie au cours de la carcinogenèse. Il permettra ultérieurement de caractériser les DTC et leurs niches, et servira de modèle préclinique pour tester des traitements. La modélisation in vitro de la MO a été réalisée par co-culture de cellules souches mésenchymateuses de la MO et de lignées de CG sous hypoxie, induisant une dormance caractérisée par une faible prolifération et un arrêt réversible du cycle cellulaire en G0, tout en augmentant les propriétés tumorigéniques des cellules dormantes. Les mécanismes moléculaires régissant la dormance des CSC dans le CG restent à explorer à partir des modèles établis. 2) Développer une stratégie thérapeutique pour contrôler la maladie résiduelle : La combinaison de l'acide tout-trans-rétinoïque et de 5-Aza-2'-désoxycytidine (A/A) a été testée pour induire la dormance thérapeutique des CSC de CG. Le traitement a provoqué un arrêt réversible en G0, sans induire de sénescence ni de mort cellulaire, ce qui suggère un potentiel thérapeutique pour contrôler la progression de la maladie et retarder la récidive in vivo. 3) Évaluer l'impact du ciblage des PC comme stratégie thérapeutique anti-CSC dans le CG : L'inhibition de l'activité des PC par l'inhibiteur général décanoyl-RVKR-chlorométhyl-cétone a réduit la formation d'organoïdes tumoraux, l'efflux de médicaments, le phénotype mésenchymateux et les propriétés invasives des CSC, accompagné d'une répression de la voie YAP/TAZ/TEAD in vitro. In vivo, l'inhibition des PC a réduit la propagation métastatique. L'analyse moléculaire de tumeurs de patients a confirmé la valeur prédictive de certaines PC dans le CG dont la forte expression est associée à un mauvais pronostic.
Caractérisation de la voie subthalamo-corticale et son implication dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson
par Elba MOLPECERES SIERRA (Institut des Maladies Neurodégénératives)
Cette soutenance a lieu à 13h00 - Amphithéâtre Centre Broca 146 Rue Léo Saignat, 33000 Bordeaux
devant le jury composé de
- Véronique COIZET - Directrice de recherche - Institut des Neurosciences de Grenoble - Rapporteur
- Yasin TEMEL - Professeur - Maastricht University - Rapporteur
- Sandrine BERTRAND - Directrice de recherche - INCIA - Examinateur
- Daniel VOISIN - Professeur - Neurocentre Magendie - Examinateur
La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième pathologie neurodégénérative la plus fréquente, touchant 1 à 3 % de la population mondiale âgée de plus de 60 ans. Elle se caractérise initialement par l'apparition de symptômes moteurs, notamment les tremblements de repos, une akinésie/bradykinésie, une rigidité musculaire, une instabilité posturale, une dystonie et des troubles de la marche et de la posture. De plus, la MP s'accompagne également de symptômes non-moteurs, dont certains précèdent généralement l'apparition des signes moteurs cliniques, tels que l'anxiété, la dépression, ainsi que des troubles cognitifs, autonomes et sensoriels. La douleur représente un symptôme non moteur fréquent de la MP, affectant jusqu'à 80 % des patients, mais reste encore ma caractérisée malgré sa forte prévalence et l'hétérogénéité de sa présentation clinique. La MP est caractérisée par la mort progressive des neurones dopaminergiques de la pars compacta de la substance noire, entraînant une désorganisation de l'activité neuronale des circuits des ganglions de la base. Le noyau sous-thalamique (NST) est une petite structure diencéphalique jouant un rôle crucial dans le circuit des ganglions de la base en influençant les structures de sortie du système et les aires corticales, car ses neurones projettent directement vers le cortex. Le NST est impliqué dans les fonctions motrices et nociceptives, ainsi que dans la physiopathologie de la MP. Chez les patients parkinsoniens et les modèles animaux de la maladie, tels que les singes MPTP ou les rongeurs 6-OHDA, des changements significatifs dans l'activité de décharge neuronale du NST ont été rapportés. En condition parkinsonienne, le NST montre une augmentation de la fréquence de décharge, des salves et de l'activité oscillatoire, par rapport au pattern régulier observé en condition contrôle. Selon l'organisation anatomo-fonctionnelle du modèle cortico-ganglions de la base-thalamo-cortical, l'hyperactivité dans le NST conduirait à une activité accrue des structures de sortie des ganglions de la base et à une désorganisation du système. Cependant, le NST présente des projections directes vers de multiples cibles corticales, y compris le cortex moteur primaire, et la contribution fonctionnelle spécifique de ces voies sous-thalamo-corticales aux symptômes parkinsoniens reste à élucider. Le projet de thèse visait à étudier l'organisation anatomo-fonctionnelle de la voie corticale directe NST-M1 dans des conditions normales et parkinsoniennes, en utilisant une combinaison d'approches chimiogénétiques et optogénétiques ainsi que des études comportementales et d'électrophysiologie in vivo chez la souris transgénique Vglut2-cre. Nos premiers résultats montrent que l'inhibition chimiogénétique sélective des neurones glutamatergiques du NST améliore significativement les déficits moteurs et nociceptifs chez ce modèle de souris lésée 6-OHDA. Des études anatomiques de traçage démontrent que les efférences du NST projettent vers diverses aires corticales, avec la majorité des terminaisons localisées dans le cortex moteur et le cortex somatosensoriel. Au niveau cellulaire, les neurones glutamatergiques du NST présentent une connectivité synaptique préférentielle avec les interneurones du cortex M1 par rapport aux cellules pyramidales. Enfin, en utilisant l'approche optogénétique de la voie NST-M1, nous avons démontré que l'inhibition sélective de ces projections atténue les déficits moteurs et les anomalies douloureuses chez les souris parkinsoniennes. Des enregistrements électrophysiologiques in vivo complémentaires chez des souris anesthésiées montrent que les neurones de l'aire M1 encodent l'information nociceptive, et que les perturbations des propriétés de réponse associées à la MP sont restaurées par l'inactivation optogénétique de la voie NST-M1. Ces résultats révèlent pour la première fois l'importance de la voie NST-M1 dans la physiopathologie de la MP et ses implications thérapeutiques potentielles.