ED Mathématiques et Informatique
ALGORITHMES DE COUVERTURE POUR LES RÉSEAUX DE PETRI CERTIFIÉS EN COQ
par Thibault HILAIRE (LaBRI - Laboratoire Bordelais de Recherche en Informatique)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - 050-AMPHI 351, cours de la Libération F-33405 Talence cedex
devant le jury composé de
- Jérôme LEROUX - Directeur de recherche - CNRS,Université de Bordeaux - Directeur de these
- Serge HADDAD - Professeur émérite - École normale supérieure Paris-Saclay (ENS Paris-Saclay) - Rapporteur
- David ILCINKAS - Chargé de recherche - CNRS,Université de Bordeaux - CoDirecteur de these
- Frédéric BLANQUI - Directeur de recherche - École normale supérieure Paris-Saclay (ENS Paris-Saclay) - Rapporteur
- Anca MUSCHOLL - Professeure des universités - Université de Bordeaux - Examinateur
- Laure PETRUCCI - Professeure des universités - CNRS,Université Paris 13 - Examinateur
Depuis ces dernières années, les systèmes concurrents sont de plus en plus présents dans nos systèmes informatiques modernes et en particulier dans des systèmes critiques. Cependant vérifier qu'ils aient un bon comportement n'est pas une chose facile. C'est pour cela que dans cette thèse nous nous intéressons à la vérification formelle, et plus précisément au model-checking. Les réseaux de Petri constituent un modèle bien étudié et bien connu pour vérifier les systèmes concurrents. Le calcul de l'ensemble de couverture est l'un des problèmes les plus fondamentaux concernant les réseaux de Petri, et c'est celui qui nous intéresse dans le cadre de cette thèse. Cependant certains comportements dans les algorithmes calculant l'ensemble de couverture peuvent donner lieu à des bogues subtils et difficiles à trouver. C'est pour cela que nous nous sommes penché sur les assistants de preuves et plus notamment sur Coq. En l'utilisant, nous avons certifié la correction et la terminaison de l'algorithme MinCov de Finkel, Haddad et Khmelnitsky (FOSSACS 2020). Cet algorithme est l'algorithme le plus récent dans la littérature qui calcule la base minimale de l'ensemble de couverture. Outre l'intérêt intrinsèque d'une preuve vérifiée par ordinateur, notre certification introduit AbstractMinCov, une variante à petits pas de MinCov. L'introduction de ce nouvel algorithme ouvre la voie sur une meilleure compréhension du problème général ainsi que des possibilités pour de futures optimisations.
ED Sciences Chimiques
Etude d'amyloides fonctionels par RMN du solide
par Loïc DELCOURTE (Institut de Chimie & de Biologie des Membranes & des Nano-objets)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - Auditorium IECB 2 rue Robert Escarpit 33600 Pessac
devant le jury composé de
- Antoine LOQUET - Directeur de recherche - Université de Bordeaux, CBMN - Directeur de these
- Roland RIEK - Professeur - ETH Zurich - Rapporteur
- Miguel MOMPEAN - Directeur de recherche - Instituto de Química-Física Rocasolano - Rapporteur
- Marie-France GIRAUD - Chargée de recherche - Université de Bordeaux, CBMN - Examinateur
- Anja BOCKMANN - Directrice de recherche - Université de Lyon, IBCP - Examinateur
- Sven SAUPE - Directeur de recherche - Université de Bordeaux, IBGC - Examinateur
Les signalosomes sont des assemblages biomoléculaires à haute masse moléculaire, impliqués dans les processus de signalisation de l'immunité innée, dont l'activation et la formation conduisent à une forme de mort cellulaire régulée, la nécroptose. Aussi appelés inflammasomes, résistosomes ou nécrosomes, ils sont essentiels pour combattre les infections et les pathogènes à l'échelle cellulaire. Les signalosomes sont en particulier liés aux protéines NLR (Nucleotide-binding Leucine-Rich repeat), une classe ubiquitaire de récepteurs cytosoliques. Chez les eucaryotes, les NLR s'assemblent en structures en forme cycliques qui agissent comme des canaux ioniques, des pores membranaires ou comme des échafaudages moléculaires pour l'assemblage d'autres partenaires moléculaires en aval de la chaîne de signalisation. Une tendance qui a émergé chez les champignons et les animaux est l'utilisation de courts motifs amyloïdes fonctionnels pour la transduction du signal. Des exemples de ce phénomène sont les Prion Forming Domains (PFD) de Podospora anserina et les RIP Homotypic Interaction Motifs (RHIM) des mammifères, qui permettent tous deux la transmission du signal de protéine à protéine. Jusqu'à récemment, l'existence d'architectures semblables à celles des signalosomes et capables de déclencher la mort cellulaire en réponse à la reconnaissance du non-soi n'était pas confirmée. Alors que les amyloïdes bactériens sont impliqués dans la formation de biofilms, nous avions peu de connaissance sur les autres rôles que cette classe unique de protéine pouvait avoir chez les bactéries. Des études bio-informatiques ont révélé l'existence de groupes de gènes similaires à ceux codant pour certains signalosomes fongiques chez des bactéries coloniales multicellulaires filamenteuses. De courts motifs d'acides aminés, prédits comme ayant une propension à former des amyloïdes, ont été appelés BASS pour « Bacterial Amyloid Signaling Sequences », et ont été identifiés dans des protéines susceptible de causer une mort cellulaire régulée ainsi que des protéines NLR. L'objectif de ce projet était d'élucider la structure et les mécanismes d'assemblage de ces hypothétiques signalosomes bactériens. Nous nous sommes concentrés sur la protéine B2-B trouvées chez Streptomyces olivochromogenes, constituée d'un domaine BELL en N-terminal, supposé comme déclencheur de la mort cellulaire via son association aux membranes, et d'un domaine BASS en C-terminal. Au cours de notre approche divide-and-conquer nous avons utilisé la RMN en solution, la RMN à l'état solide, la cristallographie aux rayons X et d'autres méthodes biophysiques pour déchiffrer leurs structures à l'échelle atomique, les mécanismes d'assemblage de BASS, établir une comparaison inter-règnes de la formation des signalosomes et des amyloïdes associés, ainsi que formuler de nouvelles hypothèses sur les relations évolutives qui lient mécanismes de mort cellulaire utilisant des amyloïdes fonctionnels.
ED Sciences de la Vie et de la Santé
L'implication des annexines dans le développement des dystrophies musculaires humaines
par Léna D'AGATA (Institut de Chimie & de Biologie des Membranes & des Nano-objets)
Cette soutenance a lieu à 13h30 - Amphithéâtre du bâtiment B6 Avenue des Facultés 33600 Pessac
devant le jury composé de
- Benoît ARVEILER - Professeur des universités - praticien hospitalier - Université de Bordeaux - Examinateur
- Marie-Laure MARTIN-NéGRIER - Professeur des universités - praticien hospitalier - Université de Bordeaux - Examinateur
- Bénédicte CHAZAUD - Directrice de recherche - Inserm - Rapporteur
- Catherine COIRAULT - Directeur de recherche - Inserm - Rapporteur
La rupture de la membrane plasmique est un événement physiologique survenant dans les cellules exposées à des stress mécaniques fréquents (cellules musculaires squelettiques ou cardiaques, cellules épithéliales…). Une cellule normale est capable de réparer ces ruptures à l'échelle de la minute. Selon le modèle actuel, la réparation de la membrane plasmique est un processus actif Ca2+-dépendant basé sur la fusion de vésicules cytoplasmiques et le recrutement du patch lipidique formé à l'endroit de la rupture. La machinerie protéique de réparation membranaire commence à être identifiée et comprend notamment la dysferline, la cavéoline-3, MG53, AHNAK ou encore certaines annexines (ANX). L'équipe d'accueil a ainsi montré que l'ANXA5 (Carmeille et al., 2016 et 2017) et l'ANXA6 (Croissant et al., 2020) sont indispensables pour la réparation membranaire des cellules musculaires squelettiques humaines. Alors qu'une cellule normale est capable de réparer une rupture membranaire rapidement, l'absence ou un défaut de réparation conduit à la mort cellulaire et peut contribuer au développement de maladies dégénératives. Certaines dystrophies musculaires, qui sont caractérisées par une faiblesse et une atrophie progressive des muscles squelettiques, résultent ainsi d'un défaut de réparation membranaire. C'est le cas de la dystrophie musculaire des ceintures de type 2B ou de la myopathie de Miyoshi. D'autres dystrophies musculaires pourraient résulter d'un défaut de réparation membranaire. De plus, si ces pathologies résultent d'abord d'une anomalie génétique liée à la dysferline, des études ont montré que des variants génétiques secondaires, dont font partie les ANX, sont dérégulés dans ces dystrophies musculaires et que ces dérégulations impactent de façon très négative l'évolution de la maladie. L'objectif de ce travail de thèse a été d'étudier la relation entre réparation membranaire et dystrophies musculaires. A partir de cellules musculaires squelettiques collectées de patients souffrant de dystrophies des ceintures R2, de la maladie des muscles ondulants, de dystrophie musculaires facio-scapulo-humérales ou de dystrophie musculaire de Duchenne, j'ai identifié celles souffrant d'un défaut de réparation membranaire. J'ai également mesuré le niveau d'expression et la distribution subcellulaire des principaux composants de la machinerie de réparation membranaire dans ces cellules. Enfin, j'ai initié un travail visant à étudier l'implication de cellules accessoires (macrophages et précurseurs fibro-adipogéniques) dans la réparation membranaire des myocytes. Ce travail participe à apporter les connaissances fondamentales essentielles pour guider les futures stratégies thérapeutiques. L'existence d'une corrélation entre ANX et sévérité clinique des dystrophies musculaires pourrait aussi servir d'indicateur pronostic de la maladie.
Nouvelles stratégies thérapeutiques dans le traitement du gliome infiltrant du tronc cérébral
par Guillaume HERRAULT (BoRdeaux Institute of onCology)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - Amphithéatre Bâtiment Bâtiment "Bordeaux Biologie Santé" 2 Rue Dr Hoffmann Martinot, 33000 Bordeaux
devant le jury composé de
- Nicolas LARMONIER - Professeur des universités - Université de Bordeaux - Examinateur
- Eddy PASQUIER - Directeur de recherche - Aix Marseille Université - Rapporteur
- Isabelle PELLIER - Professeure des universités - praticienne hospitalière - Université d'Angers - Rapporteur
- Christophe GROSSET - Directeur de recherche - Université de Bordeaux - Directeur de these
Le gliome infiltrant du tronc cérébral ou DIPG est un cancer pédiatrique représentant 80% de l'ensemble des tumeurs pédiatriques du cerveau touchant le tronc cérébral. Ce type de cancer est de très mauvais pronostic avec une survie moyenne de 8 à 12 mois, il est caractérisé notamment par la présence de mutations au sein des gènes codant pour les histones H3 résultant au remplacement de la lysine 27 par une méthionine (H3K27M). Au cours des trente dernières années, aucune amélioration significative de la survie n'a été constaté pour les enfants atteints de DIPG. Le but de cette thèse est donc de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le gliome infiltrant du tronc cérébral par l'utilisation de divers modèles in vitro et in vivo. Pour cela un criblage pharmacologique sur un modèle de sphéroïdes a été réalisé permettant de mettre en évidence une cible thérapeutique encore peu décrite dans le cadre de ces tumeurs. Une analyse kinomique a révélé que l'utilisation de ce composé entrainait l'activation d'une kinase importante. L'utilisation d'inhibiteurs combinés de ces deux cibles montre un effet synergique intéressant pour traiter les DIPG. De plus, l'analyse moléculaire des effets d'une combinaison découverte dans le laboratoire utilisant le GSK126, un inhibiteur de l'activité méthyltransférase d'EZH2, associé à des statines a permis de mettre en lumière de nouvelles cibles thérapeutiques d'intérêts.
Bases neuronales de la prise de décision dans des états affectifs devalenceopposée
par Anass EL AZRAOUI (Institut Interdisciplinaire de Neurosciences)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - Salle de conférence Salle de conférence, CGFB 146 rue Léo saignat, Bordeaux, 33000
devant le jury composé de
- Yann HUMEAU - Directeur de recherche - Université de Bordeaux - Directeur de these
- Daniel SALZMAN - Full professor - University of Columbia - Rapporteur
- Andreas LUTHI - Full professor - Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research - Rapporteur
- SHAUNA PARKES - Chargée de recherche - INCIA, CNRS-Université de Bordeaux - Examinateur
- STEPHANIE TROUCHE - Chargée de recherche - IGF, CNRS - Examinateur
L'impact émotionnel d'un stimulus façonne la prise de décision et entraîne des comportements adaptatifs. Cependant, lorsque les valeurs émotionnelles sont altérées par des troubles de l'humeur ou des maladies comme l'anxiété pathologique ou le trouble de stress post-traumatique, cela peut mener à des comportements inadaptés. Le cortex préfrontal (CPF), impliqué dans la régulation émotionnelle et la prise de décision, est une région clé dans la modulation des comportements dirigés par des objectifs. Toutefois, une compréhension des circuits du CPF et de la manière dont ils encodent la valeur émotionnelle reste à approfondir. Pour étudier cela, nous avons utilisé des enregistrements Neuropixels chez des souris réalisant une tâche de décision en réalité virtuelle, où elles devaient approcher un stimulus visuel récompensé dans un contexte, et éviter le même stimulus lorsqu'il était puni dans un autre. Nos résultats montrent que différentes populations de neurones du CPF sont activées selon les contextes émotionnels, et que les mêmes choix comportementaux sont générés par des dynamiques de circuits différentes, suggérant un encodage dynamique des comportements dirigés par des objectifs dans les circuits préfrontaux.
ED Sciences et environnements
Vers une viticulture sans pesticide: analyse du microbiome de la vigne et des sols viticoles pour développer le biocontrôle microbien du mildiou
par Paola FOURNIER (BIOGECO - BIOdiversité, Gènes & Communautés)
Cette soutenance a lieu à 9h30 - Amphithéâtre Colette et Josy Bové 71 avenue Edouard Bourlaux - CS 20032 - Amphithéâtre Colette et Josy Bové - 33882 VILLENAVE-D'ORNON CEDEX - INRA Bordeaux
devant le jury composé de
- Corinne VACHER - Directeur de recherche - INRAE - Directeur de these
- Cendrine MONY - Professeur - Université de Rennes 1 - Rapporteur
- Alain SARNIGUET - Directeur de recherche - IRHS - Rapporteur
- Pierre-Emmanuel COURTY - Directrice de recherche - INRAE - Examinateur
- Stéphanie CLUZET - Professeur - Université de Bordeaux - Examinateur
- Adrian MARIELLE - Professeur - Université de Bourgogne - Examinateur
- Patrice THIS - Directeur de recherche - INRAE - CoDirecteur de these
Les vignes et les sols viticoles hébergent une grande diversité de micro-organismes, qui forment collectivement le microbiote. Certains micro-organismes sont des agents pathogènes, comme l'oomycète Plasmopara viticola, responsable du mildiou. D'autres, tels que les promoteurs de croissance et les antagonistes des pathogènes, ont une influence positive sur la santé de la vigne. Ces interactions plante-microbe et microbe-microbe ont fait l'objet d'une attention accrue ces dernières années car leur compréhension pourrait constituer une piste pour sortir des pesticides. Le programme de recherche VITAE (2020-26) combine plusieurs approches de gestion innovantes pour réduire l'utilisation des fongicides en viticulture. L'une de ces approches est la gestion du microbiote de la vigne et des sols viticoles pour contrôler les maladies foliaires, dont le mildiou. L'objectif de cette thèse est d'identifier des micro-organismes, qu'il s'agisse de bactéries ou de champignons, susceptibles de contribuer au biocontrôle du mildiou. Le premier chapitre est une synthèse bibliographique sur la dynamique des interactions entre la vigne et son microbiote, au cours de l'histoire évolutive et au cours de la vie de la plante. Le deuxième chapitre compare le microbiote de tissus foliaires asymptomatiques avec le microbiote associé aux lésions du mildiou. Il montre que les lésions du mildiou hébergent des levures basidiomycètes (Sporobolomyces patagonicus, S. roseus, Cryptococcus laurentii et Udeniomyces pyricola) et des bactéries (Bacillales, Streptomycetales), la plupart connues pour leurs propriétés de biocontrôle. En revanche, les tissus foliaires asymptomatiques sont plutôt associés à d'autres agents pathogènes aériens (oïdium, botrytis). Ces résultats suggèrent que la feuille recrute localement certains taxons microbiens ayant une activité de biocontrôle lors de l'infection par le mildiou. Le troisième chapitre analyse le microbiote foliaire et le microbiote du sol superficiel dans des parcelles choisies en fonction de relevés épidémiologiques. Il montre que certains taxons microbiens fongiques (par exemple, Buckleyzyma aurantiaca, Bullera alba, Trichoderma virens et Trichoderma hamatum) et bactériens (par exemple, les genres Streptomyces et Bacillus) sont systématiquement plus abondants dans les parcelles historiquement moins sensibles au mildiou. Ces taxons sont nombreux dans la couche superficielle du sol, où les oospores (forme dormante du pathogène) passent l'hiver, et ils sont présents dans la phyllosphère, où les zoospores (spores biflagellées, forme responsable de l'infection) infectent les feuilles. En revanche, l'endosphère foliaire, où se développe le mycélium du pathogène, contient peu de taxons microbiens liés aux données épidémiologiques. Ce troisième chapitre montre aussi que la composition du microbiote du sol superficiel permet de prédire la sensibilité d'une parcelle au mildiou. Le quatrième chapitre explore le rôle du microbiote foliaire dans la résistance au mildiou de deux espèces de vigne américaines (Vitis aestivalis et V. labrusca). Ce chapitre s'appuie sur une campagne d'échantillonnage menée sur la côte est des États-Unis. Les données sont en cours d'analyse. En conclusion, la thèse a révélé l'existence de consortia microbiens naturellement présents dans les vignobles, qui constituent des candidats prometteurs pour le biocontrôle du mildiou. Ces micro-organismes sont présents dans la phyllosphère et dans le sol superficiel en début de saison végétative et semblent ensuite augmenter en abondance dans les lésions de la maladie. Les perspectives majeures sont : (i) l'isolement des candidats microbiens et l'évaluation expérimentale de leur activité de biocontrôle, seuls ou combinés en communautés synthétiques, (ii) l'identification des pratiques agronomiques favorisant les consortia microbiens identifiés et (iii) le développement d'outils de prédiction de la sensibilité au mildiou basés sur le microbiote.
ED Sociétés, Politique, Santé Publique
Etude de la progression de l'Atrophie Multi-Systématisée dans la cohorte française du centre de référence national : Approche statistique longitudinale et multidimensionnelle
par Tiphaine SAULNIER (Bordeaux Population Health Research Center)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - amphithéâtre P.A. Louis 146 rue Léo Saignat, Bâtiment ISPED, Campus Carreire 33000 Bordeaux
devant le jury composé de
- Cécile PROUST-LIMA - Directrice de recherche - Bordeaux Population Health - Directeur de these
- Véronique SéBILLE-RIVAIN - Professeure des universités - praticienne hospitalière - Nantes Université - Rapporteur
- Alexandra FOUBERT-SAMIER - Praticienne hospitalière - Institut des Maladies Neurodégénératives - CoDirecteur de these
- Caroline MOLLEVI - Ingénieure de recherche - CHU de Montpellier - Rapporteur
- Jean-Christophe CORVOL - Professeur des universités - praticien hospitalier - Sorbonne Université - Examinateur
- Antoine BARBIERI - Maître de conférences - Bordeaux Population Health - Examinateur
- Alexis ELBAZ - Directeur de recherche - INSERM, unité 1018 - Examinateur
L'Atrophie Multi-Systématisée (AMS) est une maladie neurodégénérative rare et incurable, dont la progression reste à ce jour mal comprise. En raison de sa faible incidence, peu de cohortes épidémiologiques existent et peu d'études sont menées sur cette pathologie. Comme pour de nombreuses maladies neurodégénératives, les données recueillies sont complexes à analyser : elles sont souvent longitudinales, multidimensionnelles, de différentes natures, et leur processus d'observation peut être tronqué par des évènements cliniques. Cela soulève d'importants défis méthodologiques auxquels les modèles statistiques actuels ne sont pas encore complètement adaptés. Cette thèse porte sur l'étude de la progression de l'AMS par le développement de méthodes statistiques afin d'exploiter pleinement les données longitudinales de la cohorte FMSA, cohorte clinique prospective de patients diagnostiqués avec une AMS et suivis aux hôpitaux de Bordeaux ou de Toulouse. Cette cohorte est devenue l'une des plus importantes au niveau mondial avec plus de 650 patients, une durée de suivi observé jusqu'à 11 ans, et un suivi annuel complet standardisé, comprenant plusieurs mesures d'atteintes et de ressenti, et ce, jusqu'au décès des patients. Les objectifs épidémiologiques de la thèse sont de décrire l'évolution de l'AMS à travers deux perspectives : celle du patient, par l'étude de la dégradation de la qualité de vie des patients au cours de la maladie, et celle du clinicien, par l'étude de l'évolution des atteintes motrices et non-motrices induites par l'AMS, et la description de l'histoire naturelle de la maladie, afin d'établir la temporalité des différents mécanismes sous-jacents impliqués. La première partie porte sur le développement du modèle JLPM (Joint Latent Process Model), modèle visant à décrire la progression au cours du temps d'un construit latent, sous-jacent à un ou plusieurs marqueurs possiblement de différentes natures. Le modèle évalue conjointement le risque de survenue d'évènements pendant le suivi pour tenir compte de la potentielle sortie d'étude informative. La deuxième partie introduit la méthode 4S, stratégie en quatre étapes pour l'analyse longitudinale de données issues d'échelles de mesure multidimensionnelles. L'approche développée consiste à successivement structurer l'échelle en sous-dimensions (Structuring), décrire la séquence des atteintes des items au cours du temps pour chaque sous-dimension via un modèle JLPM (Sequencing), aligner l'évolution de chaque sous-dimension avec la progression de la maladie (Staging), et identifier les items les plus informatifs (Selecting). La troisième partie porte sur le développement du modèle LTSM (Latent Time Shift Model), modèle conçu pour décrire la progression d'une maladie selon son propre temps de maladie quand celui-ci n'est pas directement observé. Basé sur une recalibration individuelle du temps, le modèle permet de reconstituer le temps de maladie tout en décrivant la progression de plusieurs marqueurs, offrant ainsi une vue d'ensemble de l'évolution des atteintes. Le modèle tient également compte de la potentielle sortie d'étude informative. Cette thèse apporte une compréhension plus précise de la progression de l'AMS par de nouvelles méthodologies statistiques permettant de relever les principaux défis analytiques. Ces travaux offrent des pistes d'amélioration pour la prise en charge et le suivi individuel des patients, ainsi que pour la construction des essais cliniques en ciblant des marqueurs pertinents de la maladie pour de nouvelles approches thérapeutiques. Au-delà de l'AMS, les développements biostatistiques issus de cette thèse sont diffusés sous forme de packages R, offrant ainsi des outils accessibles pour l'étude d'autres pathologies, voire d'autres applications confrontées aux mêmes défis méthodologiques.