ED Sciences de la Vie et de la Santé
Déterminants des complications de l'hypertension artérielle
par Arthur ORIEUX (Biologie des maladies cardiovasculaires)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - Salle de réunion INSERM UMR1034 - Biology of Cardiovascular Diseases Avenue de Magellan - 33600 Pessac France
devant le jury composé de
- Sébastien RUBIN - Professeur des universités - praticien hospitalier - INSERM UMR1034 - Biology of Cardiovascular Diseases - Directeur de these
- Gervaise LOIRAND - Directrice de recherche - UMR 1087/CNRS UMR 6291 Unité de Recherche de l'Institut du Thorax - Examinateur
- Axel MONTAGNE - Professeur associé - UK Dementia Research Institute at Edinburgh - Rapporteur
- Hafid AIT OUFELLA - Professeur des universités - praticien hospitalier - U970 - Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire (PARCC), Université Paris Cité, INSERM - Examinateur
- Dominique GUERROT - Professeur des universités - praticien hospitalier - UMR INSERM 1096 - ENVI (Endothélium, valvulopathies et insuffisance cardiaque) - Rapporteur
L'hypertension artérielle est un déterminant majeur d'atteintes cérébrales, rénales, cardiaques et rétiniennes. Pourtant, la sévérité de ces complications ne dépend pas uniquement du niveau de pression artérielle. À exposition hémodynamique comparable, certains sujets développent des lésions sévères, tandis que d'autres restent relativement protégés. Ce travail de thèse visait à identifier des mécanismes de susceptibilité et de résilience aux complications hypertensives, avec un intérêt particulier pour la microcirculation cérébrale, la barrière hémato-encéphalique et les programmes associés aux interférons de type I (IFN-I). Nous avons d'abord caractérisé un modèle murin dissociant augmentation de la pression artérielle et vulnérabilité tissulaire. Sous perfusion chronique d'angiotensine II, les souris C57BL/6J et 129S1/SvImJ développaient une augmentation comparable de la pression artérielle, mais seules les souris 129S1/SvImJ présentaient une atteinte multiviscérale sévère, associant altération de la barrière hémato-encéphalique, troubles cognitifs, albuminurie, lésions podocytaires, remodelage cardiaque et atteinte rétinienne. Ce modèle montre que le fond génétique et les réponses locales des organes cibles modulent la trajectoire des lésions hypertensives. L'analyse transcriptomique des microvaisseaux cérébraux a ensuite mis en évidence des différences précoces entre les deux souches, portant sur des programmes d'immunité innée, de réponse endothéliale et de signalisation associée aux IFN-I. Chez les souris 129S1/SvImJ, la réduction de plusieurs gènes associés aux IFN-I suggérait une réponse microvasculaire insuffisante ou inadaptée face à la contrainte hypertensive. Afin de tester le rôle fonctionnel de cette voie, nous avons étudié des souris déficientes pour IFNAR1 sur fond C57BL/6J. L'altération de la signalisation IFN-I démasquait une vulnérabilité aux lésions induites par l'angiotensine II, avec notamment une atteinte rénale et une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique aux petits solutés, malgré un niveau de pression artérielle comparable. Ces résultats suggèrent que la signalisation IFN-I ne constitue pas seulement une signature associée à la résistance, mais pourrait participer à la protection tissulaire face à la contrainte hypertensive. Des approches de modulation pharmacologique ont ensuite été utilisées chez les souris 129S1/SvImJ hypertendues. Une stimulation par LPS à faible dose, ainsi qu'une activation de STING par l'agoniste murin DMXAA, modulaient des réponses associées aux IFN-I et s'accompagnaient d'une atténuation de certains phénotypes, notamment l'albuminurie précoce et l'augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Ces données ne signifient pas qu'une activation inflammatoire soit protectrice en elle-même, ni que les effets observés soient exclusivement dépendants des IFN-I. Elles suggèrent plutôt qu'une activation précoce et contrôlée de voies de l'immunité innée peut favoriser une réponse adaptative à la contrainte hypertensive. Ainsi, cette thèse propose que les complications de l'hypertension résultent d'une interaction entre contrainte hémodynamique, susceptibilité génétique, réponses microvasculaires et régulation immunitaire locale. Elle met en avant la notion de résilience microvasculaire, définie comme la capacité d'un tissu à préserver l'intégrité de sa microcirculation et de ses barrières spécialisées malgré une exposition hypertensive chronique. La signalisation IFN-I apparaît comme une voie candidate de cette résilience, dont les effets dépendent probablement du compartiment cellulaire, de l'intensité du signal, de sa temporalité et de sa localisation. Ces résultats ouvrent des perspectives pour comprendre la variabilité individuelle des atteintes d'organes liées à l'hypertension.
Circuits cortico-corticaux de la prise de décision perceptuelle
par Léa PELTIER (Institut Interdisciplinaire de Neurosciences)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - Salle de conférence CARF 146 Rue Léo Saignat, CARF, 33000 Bordeaux
devant le jury composé de
- Frédéric GAMBINO - Directeur de recherche - Université de Bordeaux - Directeur de these
- Sami EL-BOUSTANI - Associate Professor - University of Geneva - Rapporteur
- Isabelle FéRéZOU - Directrice de recherche - Université Paris-Saclay - Rapporteur
- Marion RIVALAN - Chaire de professeur junior - Université Paris-Saclay - Examinateur
- Mathieu WOLFF - Directeur de recherche - Université de Bordeaux - Examinateur
La prise de décision perceptuelle est un processus cognitif fondamental dans l'adaptation à un environnement changeant. En effet, tous nos sens récoltent des informations sur le monde, et nous mettons en œuvre beaucoup d'actions pour nous y adapter. Un tel processus survenant dans des conditions naturelles – impliquant la totalité du corps dans un environnement complexe – requiert l'action simultanée de différentes régions cérébrales. Plusieurs articles récents montrent qu'une aire cérébrale peut être impliquée dans différents processus tels que la perception, décision ou planification motrice. Il a été montré que les stimuli et comportements naturalistiques engagent différemment les aires corticales que les paradigmes plus réductionnistes. Le but de ce projet est d'étudier l'implication différentielle du cortex somatosensoriel primaire et du cortex moteur secondaire des vibrisses, ainsi que leur communication au cours de différents processus cognitifs survenant lors d'une tâche de prise de décision perceptuelle éthologique combinant une exploration et une prise de décision risquées. Nous utiliserons différentes techniques telles que des lésions et des enregistrements électrophysiologiques sur des animaux en pleine liberté de mouvement. Nous les combinerons avec des outils computationnels pour classifier les différents modules comportementaux entre lesquels l'animal alterne. Ce projet permettra la compréhension des processus neuronaux sous-jacents d'un comportement complexe en millisecondes. Il apportera aussi un nouvel éclairage sur les hypothèses sérielles et parallèles du fonctionnement du cerveau et fournira une nouvelle compréhension d'observations déroutantes : les lésions de certaines zones peuvent avoir un effet frappant sur le comportement ou ne pas avoir d'effet du tout. Il aidera également à comprendre les feedbacks sensoriels constants reçus par le cerveau, fondamentaux en neuro-prosthétique, traditionnellement axée sur le contrôle de la motricité.