ED Sciences de la Vie et de la Santé
Les canaux BKCa comme cible thérapeutique dans les troubles du neurodéveloppement: focus sur les dysfonctions auditives
par Celeste FERRAGUTO (Institut de neurosciences cognitives et intégratives d'Aquitaine)
Cette soutenance a lieu à 14h00 - Amphithéâtre de Broca 146 Rue Léo Saignat, 33000 Bordeaux
devant le jury composé de
- Aziz EL AMRAOUI - Directeur de recherche - Institut Pasteur - Institut de l'audition - Rapporteur
- Barbara BARDONI - Directrice de recherche - IPMC UMR7275 - Rapporteur
- Jean-Christophe DELPECH - Chargé de recherche - NutriNeuro - Examinateur
- Damien BONNARD - Maître de conférences - praticien hospitalier - Groupe Hospitalier Pellegrin - Examinateur
Les troubles du neurodéveloppement (TNDs) se caractérisent par un vaste éventail de phénotypes pathologiques qui englobent diverses anomalies aussi bien physiques, cérébrales que comportementales. Parmi celles-ci, les altérations de la perception auditive sont fréquemment observées dans plusieurs TNDs. L'existence de cette symptomatologie commune suggère que des mécanismes sous-jacents comparables seraient à l'origine des TNDs, et donc que des stratégies thérapeutiques similaires pourraient permettre de palier les déficits observés. Malgré des efforts considérables, des composés pharmacologiques efficaces pour le traitement de la plupart des TNDs font toujours défaut, rendant plus que jamais nécessaire le développement de nouveaux médicaments ou l'identification de nouvelles indications thérapeutiques pour des médicaments existants (repositionnement). Le dysfonctionnement des canaux potassiques de grande conductance activés par le calcium (canaux BKCa) a émergé comme un mécanisme pathologique clé potentiellement impliqué dans plusieurs TNDs. Ces canaux ubiquitaires modulent l'activité des cellules excitables, incluant les neurones, les cellules musculaires lisses et cardiaques, ainsi que les cellules ciliées de la cochlée, leur conférant un rôle prépondérant dans les fonctions synaptiques, cardiovasculaires et auditives. Une réduction de l'expression et de la fonctionnalité des canaux BKCa est notamment observée chez les patients atteints de deux TNDs majeurs, à savoir les syndromes de l'X fragile (SXF) et de Williams-Beuren (SWB), suggérant que des composés activant ces canaux pourraient constituer des traitements prometteurs pour ces deux syndromes d'origine génétique. Dans ce contexte, ce travail de thèse a consisté à caractériser, à l'échelle préclinique, le potentiel thérapeutique du chlorzoxazone, un activateur des canaux BKCa, pour traiter les phénotypes pathologiques associés aux SXF et SWB. Pour ce faire, nous avons utilisé les lignées de souris mutantes Fmr1-KO et CD qui reproduisent la plupart des symptômes observés chez les patients respectivement SXF et SWB, y compris les altérations des canaux BKCa. Dans la première partie de la thèse, nous avons combiné des paradigmes comportementaux, notamment des tests moteurs, émotionnels et sociaux, avec l'analyse de marqueurs de plasticité neuronale, tels que l'analyse des dendrites, les niveaux de neurotrophines et l'expression du facteur de transciption c-fos dans des régions cérébrales spécifiques. Chez les souris CD, nous avons également caractérisé les phénotypes cardiovasculaires typiques du SWB, à savoir l'hypertrophie cardiaque et la sténose aortique. Nos résultats montrent que le chlorzoxazone, administré de manière aiguë ou chronique, permet de traiter efficacement les divers phénotypes pathologiques présents chez les mutants Fmr1-KO et CD. Dans la deuxième partie, nous nous sommes concentrés sur les altérations auditives observées chez les deux modèles de souris et nous avons révélé l'efficacité globale du chlorzoxazone à rétablir ces anomalies aux niveaux électrophysiologique (émissions autoacoustiques), structurel (intégrité des cellules ciliées de la cochlée et des synapses à ruban) et comportemental (réflexe du sursaut acoustique). Dans l'ensemble, nos résultats identifient les canaux BKCa comme une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement du SXF et du SWB, ainsi que des dysfonctionnements auditifs associés. De plus, ils plaident en faveur du repositionnement du chlorzoxazone, un médicament déjà sur le marché pour le traitement des pathologies musculaires, à des fins cliniques dans le contexte des TNDs. En conclusion, cette thèse constitue une base préclinique solide pour de futurs essais cliniques chez les patients atteints du SXF et du SWB et démontre l'intérêt de conduire davantage de recherches précliniques sur le rôle des canaux BKCa dans les dysfonctionnements auditifs et comportementaux.
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SOMMEIL ET MÉMOIRE ASSOCIATIVE VERBALE : RELATION ENTRE LE SOMMEIL ÉVALUÉ EN VIE QUOTIDIENNE ET RECONNAISSANCE MNÉSIQUE DE PAIRES DE MOTS CONCRETS ET ABSTRAITS CHEZ LES JEUNES ADULTES ÉTUDIANTS ET LES ADULTES ÂGÉS
par Alice NAPIAS (Laboratoire de Psychologie)
Cette soutenance a lieu à 10h00 - Salle 1K, Université de Bordeaux, Site PJJ, 35 place Pey Berland, 33000 BORDEAUX
devant le jury composé de
- Christelle ROBERT - Professeure des universités - Université de Bordeaux - Directeur de these
- Véronique QUAGLINO - Professeure des universités - UFR Sciences Humaines, Sociales et Philosophie, Université de Picardie Jules Verne, Amiens - Rapporteur
- Géraldine RAUCHS - Directrice de recherche - Université de Caen Normandie - Rapporteur
- Willy MAYO - Chargé de recherche - INSERM, Université de Bordeaux - CoDirecteur de these
Le sommeil est considéré comme jouant un rôle important dans la mémoire, notamment dans les performances de reconnaissance associative verbale. Depuis une centaine d'années, les effets bénéfiques du sommeil sur la mémorisation ont été montrés à l'aide de paradigmes qui ont évalué les répercussions de restriction de sommeil sur les performances mnésiques. Or, ces méthodes ne permettent pas de déterminer si la relation entre le sommeil et la mémoire se manifeste dans des conditions de vie réelles, sans créer de conditions de sommeil extrêmes et artificielles. L'objectif de cette thèse était d'examiner dans quelle mesure la qualité et la quantité de sommeil mesurées en vie quotidienne influencent les performances de reconnaissance mnésique de mots et de paires de mots. Naturellement, certaines personnes dorment plus que d'autres. Ces différences interindividuelles pourraient-elles expliquer à elles seules les performances de mémoire ? Est-il suffisant de dormir beaucoup pour mieux mémoriser, ou est-ce dépendant des habitudes de chaque personne ? De plus, la relation entre le sommeil et la mémoire varie-t-elle en fonction du type d'informations à mémoriser ? Selon le modèle de mémoire Act-In (Versace et al., 2014), l'apprentissage d'une association entre deux mots dépend des informations stockées en mémoire relatives à ces mots. Par exemple, l'apprentissage d'une association entre deux mots concrets comme « trône – poulpe » peut être facilité par des stratégies comme l'imagerie mentale. Celle-ci tire profit des informations sensorielles associées à ces mots, rendant leur reconnaissance plus facile. Cependant, cette stratégie est plus difficile à appliquer pour des mots abstraits. Ce bénéfice pour les mots concrets amène-t-il à un effet différent du sommeil en fonction de la concrétude des mots à mémoriser ? Pour répondre à ces questions, plusieurs études ont été menées dans cette thèse. Nous avons utilisé un bracelet connecté pour mesurer la durée des nuits et des différentes phases de sommeil nuit après nuit (Études 1-4-5) ainsi qu'un questionnaire évaluant la qualité du sommeil (Études 1-2-4-5). Les participants ont appris des paires de mots concrets et abstraits, puis ont effectué des tâches de reconnaissance immédiate et différée des mots et des paires de mots appris. Dans un premier temps, nous avons examiné le rôle de la variabilité interindividuelle dans la durée de sommeil, notamment de sommeil profond, sur les performances de reconnaissance de mots et de paires de mots concrets et abstraits (Étude 1). Les conditions sanitaires nous ont amenés à adresser la question dans un protocole adapté en ligne, avec une mesure subjective du sommeil (Étude 2). Pour évaluer l'importance des stratégies de mémorisation dans la relation entre le sommeil et la mémoire, nous avons également validé un questionnaire d'utilisation spontanée de l'imagerie mentale (Étude 3). L'Étude 4, réalisée auprès d'un échantillon de participants conséquent, nous a permis d'adresser l'importance de la variabilité intra-individuelle du sommeil dans les performances de reconnaissance. Enfin, nous avons cherché à évaluer cette relation chez des personnes âgées, présentant à la fois des plaintes mnésiques et une diminution de la quantité de sommeil (Étude 5). Dans l'ensemble, les résultats obtenus au travers des différentes études ne semblent pas former un ensemble cohérent, la durée du sommeil ayant parfois un rôle bénéfique, parfois délétère pour les performances de reconnaissance mnésique. Ces données reflètent les difficultés actuelles observées dans la littérature et suggèrent que le rôle du sommeil sur la mémorisation aurait pu être surestimé du fait de paradigmes d'évaluation contraignants ou de biais de publication. Nos résultats nous amènent donc à questionner le rôle effectif du sommeil sur les performances de mémorisation dès lors que son absence n'est pas créée artificiellement par des études de privation ou restriction de sommeil.